Kanał potasowy BK – kanał potasowy o dużym przewodnictwie aktywowany napięciem oraz jonami wapnia, znany również jako Maxi-K, BK lub BKCa lub KCa1.1.

Kanały BK odpowiedzialne są za przewodzenie jonów potasu poprzez błonę komórkową. Ich aktywacja następuje na dwa różne sposoby: poprzez zmianę napięcia lub zwiększenie stężenia jonów Ca2+ oraz Mg2+ w komórce. Kanały BK mają zdolność regulacji wielu procesów fizjologicznych, takich jak skurcze mięśni gładkich, uwalnianie neurotransmiterów, czy rytm pracy serca. Tworzą strukturę tetrameryczną, w budowie można wyróżnić trzy główne domeny: domenę wykrywającą napięcie (VSD), domenę bramkującą por kanału (PGD) oraz cytoplazmatyczną domenę wiążącą ligand (CTD), składającą się z dwóch domen regulujących przewodzenie K+ (RCK). Jego podstawową rolą, wynikającą z przewodzenia jonów potasowych jest regulacja potencjału błonowego. Kinetyka działania kanału zależna jest od alternatywnego splicingu, fosforylacji białka, czy też połączenia z różnymi podjednostkami modulującymi beta.

Budowa kanału BK Monomer każdej z budujących kanał podjednostek α to produkt genu KCNMA1 – znanego również jako Slo1. Podjednostka α zbudowana jest z trzech głównych domen, z których każda posiada inną funkcję. Domena wykrywająca napięcie odbiera sygnał dotyczący zmieniającego się potencjału elektrycznego błony komórkowej, domena bramkującą por kanału, odpowiada za otwieranie i zamykanie kanału, przez co reguluje przepływ jonów K+, natomiast cytoplazmatyczna C-końcowa domena wiążącą ligand wykrywa zmieniające się stężenie jonów Ca2+ i wiąże je w odpowiednim miejscu (zwanym „calcium bowl”)Balderas, E., Zhang, J., Stefani, E., & Toro, L. (2015). Mitochondrial BKCa channel. Frontiers In Physiology, 6. doi: 10.3389/fphys.2015.00104..

Budowa domen Domena przezbłonowa – segment S0 (odróżniająca kanał BK od innych kanałów aktywowanych napięciem) – odpowiedzialny za modulowanie podjednostki beta oraz wrażliwość na napięcie elektryczne. Domena wykrywająca napięcie – segmenty S1–S4 Domena bramkująca kanał– segmenty S5–S6 Cytoplazmatyczna domena wiążąca ligand – zbudowana z dwóch domen regulujących przewodzenie K+ (RCK1 oraz RCK2).

Domeny RCK1 i RCK2 posiadają miejsca silnie wiążące jony wapnia – jedno w domenie RCK1 oraz drugie, znane jako „calcium bowl”, zawierające serię reszt kwasu asparaginowego, znajdujące się w domenie RCK2. Miejsce wiązania jonów Mg2+ znajduje się na powierzchni pomiędzy domeną VSD oraz CTD.

Podjednostki modulujące Podjednostki modulujące kanał BK to podjednostki β. Możemy wyróżnić cztery typy podjednostek beta (β1- β4), kodowane w genach KCNMB1, KCNMB2, KCNMB3 oraz KCNMB4. Każda z podjednostek wyróżnia się innym poziomem ekspresji dla specyficznych tkanek oraz inaczej modyfikuje właściwości kanałów BK. Podjednostka β1 wytwarzana jest głównie w komórkach mięśni gładkich, podjednostki β2 i β3 są produkowane w neuronach, natomiast ekspresja podjednostki β4 zachodzi w mózguLee, U. S., & Cui, J. (2010). BK channel activation: structural and functional insights. Trends in Neurosciences, 33(9), 415–423. https://doi.org/10.1016/j.tins.2010.06.004..

Badania strukturalne kanału Badania nad strukturą kanału BK obejmują użycie dwóch metod: mikroskopii elektronowej oraz dyfraktometrii rentgenowskiej. Aktualnie zostało zdeponowanych kilka struktur, pochodzących z różnych organizmów, m.in. ślimaka morskiego (Aplysia californica) lub E.coli. W przypadku ludzkiego kanału BK, nie została dotychczas zdeponowana pełna struktura kanału, jedynie jego część – pierścień aktywujący (złożony z domen cytoplazmatycznych). Dostępne struktury zdeponowane w Protein Data Bank: 5TJI – Ca2+ bound aplysia Slo1Hite, R. K., Tao, X., & MacKinnon, R. (2017). Structural basis for gating the high conductance Ca2+-activated K+ channel. Nature, 541(7635), 52–57. https://doi.org/10.1038/nature20775Olesen. 5TJ6 – Ca2+ bound aplysia Slo1Tao, X., Hite, R. K., & MacKinnon, R. (2017). Cryo-EM structure of the open high conductance Ca2+-activated K+ channel. Nature, 541(7635), 46–51. https://doi.org/10.1038/nature20608. 3NAF – Structure of the Intracellular Gating Ring from the Human High-conductance Ca2+ gated K+ Channel (BK Channel)Wu, Y., Yang, Y., Ye, S., & Jiang, Y. (2010). Structure of the Gating Ring from the Human High-conductance Ca2+-gated K+ Channel. Nature, 466(7304), 393–397. https://doi.org/10.1038/nature09252. 3MT5 – Crystal Structure of the Human BK Gating ApparatusYuan, P., Leonetti, M. D., Pico, A. R., Hsiung, Y., & MacKinnon, R. (2010). Structure of the Human BK Channel Ca2+-Activation Apparatus at 3.0 Å Resolution. Science (New York, N.Y.), 329(5988), 182–186. https://doi.org/10.1126/science.1190414.

Farmakologiczne modulatory kanału BK Do znanych egzogennych aktywatorów kanałów BK należą tlenek węgla oraz siarkowodór. Do aktywatorów kanałów BK należą również cząsteczki syntetyczne, jak NS1619 czy NS19504S., Munch, E., Moldt, P., & Drejer, J. (1994). Selective activation of Ca2+ -dependent K+ channels by novel benzimidazolone. European Journal Of Pharmacology, 251(1), 53-59. doi: 10.1016/0014-2999(94)90442-1.Nausch B, et al. (2014) NS19504: A novel BK channel activator with relaxing effect on bladder smooth muscle spontaneous phasic contractions. J Pharmacol Exp Ther 350(3):520–530.. Należy wspomnieć o cząsteczce BMS204352, która dotarła do trzeciej fazy badań klinicznych, jednak odniosła niepowodzenieCheney, J. A., Weisser, J. D., Bareyre, F. M., Laurer, H. L., Saatman, K. E., Raghupathi, R., … McIntosh, T. K. (2001). The Maxi-K Channel Opener BMS-204352 Attenuates Regional Cerebral Edema and Neurologic Motor Impairment after Experimental Brain Injury. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 21(4), 396–403. https://doi.org/10.1097/00004647-200104000-00008.. Do najbardziej znanych związków hamujących aktywność kanału należą iberiotoksyna (pozyskiwana w wyniku oczyszczania z jadu indyjskiego skorpiona Buthus tamulus) oraz paksylina (produkowana przez saprofit Penicillium paxilli)Zhou, Y., & Lingle, C. (2014). Paxilline inhibits BK channels by an almost exclusively closed-channel block mechanism. The Journal Of General Physiology, 144(5), 415-440. doi: 10.1085/jgp.201411259..

Przypisy

Kategoria:Kanały jonowe