Zespół LEOPARD () – rzadki, uwarunkowany genetycznie, dziedziczony autosomalnie dominująco zespół wad wrodzonych, spowodowany w większości przypadków mutacją w niereceptorowym genie PTPN11 kodującym białko fosfatazy tyrozynowej PDF.. Mutacje w tym samym genie odpowiadają za część przypadków zespołu Noonan; są to zatem schorzenia alleliczne. Nazwa zespołu jest akronimem utworzonym z pierwszych nazw głównych objawów choroby w języku angielskim: plam soczewicowatych na skórze (Lentiginosis), nieprawidłowego obrazu EKG (ECG), hiperteloryzmu ocznego (Ocular hypertelorism), zwężenia ujścia płucnego (Pulmonary stenosis), nieprawidłowości narządów płciowych zewnętrznych (Abnormal genitalia), zahamowania wzrostu (Retardation of growth) i czuciowo-nerwowej utraty słuchu (Deafness). U jednego pacjenta może występować kilka z tych objawów.

Historia i nazewnictwo Jako pierwsi opisali ten zespół Zeisler i Becker w 1936 roku, u 24-letniej kobiety z mnogimi plamami soczewicowatymi, kurzą klatką piersiową, hiperteloryzmem i prognatyzmem. Inne wczesne opisy choroby były autorstwa E.J. Moynahana oraz Arnolda J. Capute’a i wsp. Robert J. Gorlin, Roy C. Anderson i Michael Blaw w 1969 roku w przeglądzie piśmiennictwa wskazali na inne cechy zespołu i zaproponowali nazwę multiple lentigines syndrome oraz mnemotechniczny skrót LEOPARD. Inne, spotykane w piśmiennictwie nazwy to: cardiomyopathic lentiginosis progressive cardiomyopathic lentiginosis lentiginosis profusa zespół sercowo-skórny (cardio-cutaneous syndrome) zespół Gorlina II (Gorlin’s syndrome II) zespół Capute’a-Rimoina-Konigsmarka-Esterly-Richardsona (Capute-Rimoin-Konigsmark-Esterly-Richardson syndrome) zespół Moynahana (Moynahan syndrome).

Epidemiologia W literaturze przedstawiono dotąd około 200 przypadków zespołu. Przypuszczalnie faktyczna częstość choroby jest znacznie wyższa, a zespół jest niedodiagnozowany.

Zespół jest nieco częstszy u płci męskiej niż żeńskiej. Uważa się, podobnie jak w przypadku zespołu Noonan, że jest to wynik większej przeżywalności męskich homozygot względem zmutowanego w zespole LEOPARD genu.

Etiologia thumb|center|Locus PTPN11 i sąsiednich genów, strzałki wskazują kierunek transkrypcji Zespół LEOPARD może występować sporadycznie lub rodzinnie, odziedziczony w sposób autosomalny dominujący. U około 85% pacjentów z pewnym rozpoznaniem zespołu stwierdza się mutacje missens w genie PTPN11 w locus 12q24.1. U około 3% pacjentów stwierdza się mutacje w innym genie, RAF1 w locus 3p25 [OMIM*164170]. Mutacje mają charakter missens i dotyczą eksonów 7, 14 i 17 tego genu. Gen PTPN11 koduje białko fosfatazy białkowej SHP2 zawierającej domenę SH2 (SRC homology 2), charakteryzujące się dwiema ułożonymi tandemowo domenami SH2 (N-SH2 i C-SH2) i jedną domeną fosfatazy tyrozynowej. Białko SHP2 działa w komórce jako cytoplazmatyczny przekaźnik sygnału pośredniczący w działaniach wielu receptorów dla hormonów, cytokin i czynników wzrostu, szczególnie w szlakach zależnych od kinaz aktywowanych przez RAS (kinazy MAPK). Według danych z 2008 roku znanych jest 11 różnych mutacji missens w genie PTNP11 związanych z zespołem LEOPARD, w eksonach 7, 12 i 13 (Tyr279Cys/Ser, Ala461Thr, Gly464Ala, Thr468Met/Pro, Arg498Trp/Leu, Gln506Pro i Gln510Glu/Gly), z czego dwie (Tyr279Cys i Thr468Met) występują w około 65% przypadków. Germinalne mutacje w genie PTPN11 występują też w 40–50% przypadków zespołu Noonan i zespołu Noonan-like/Multiple Giant Cell lesions Korekta w . Jak dotąd, znane mutacje wydają się być charakterystyczne dla każdego z tych dwóch zespołów, przedstawiając wyraźną korelację genotyp-fenotyp.

Zespół LEOPARD należy do tzw. zespołów nerwowo-sercowo-twarzowo-skórnych (neuro-cardio-facial-cutaneous syndromes), tak jak najczęstszy w tej grupie chorób zespół Noonan. Zespoły NCFC (oprócz dwóch wspomnianych, jeszcze nerwiakowłókniakowatość typu 1, zespół Costello i zespół sercowo-twarzowo-skórny) są spowodowane mutacjami genów kodujących białka szlaku sygnalizacyjnego Ras. Fenotypy tych zespołów są zbliżone, z objawami skórnymi, wadami serca, kośćca i narządów płciowych, cechami dysmorficznymi twarzy i różnego stopnia opóźnieniem umysłowym. (patrz: Rozpoznanie różnicowe).

Objawy i przebieg thumb|Pięcioletnia dziewczynka z zespołem LEOPARD. Widoczne cechy zespołu: mnogie plamy soczewicowate, plamy cafè-au-lait i cechy dysmoficzne: hiperteloryzm, ptoza, nisko osadzone dysmorficzne małżowiny uszne. Niebieskie tęczówki są częste w tym zespole thumb|Bardzo liczne plamy soczewicowate na skórze podudzia u 37-letniego mężczyzny z zespołem LEOPARD thumb|Plamy soczewicowate u dwulatka z zespołem LEOPARD, widoczna również płetwistość szyi thumb|Duża plama cafè-au-lait u 28-letniej pacjentki z zespołem LEOPARD Na fenotyp zespołu LEOPARD składają się: niskorosłość (mniej niż 50%) opóźnienie wzrostu w okresie postnatalnym (noworodki mają prawidłową masę urodzeniową, niekiedy powyżej 97. percentyla) cechy dysmorficzne twarzy określa się jako podobne do zespołu Noonan, ale łagodniej nasilone. Są to: prognatyzm trójkątna twarz antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych guzy skroniowe wydatne małżowiny uszne nisko osadzone małżowiny uszne uszy zrotowane do tyłu hiperteloryzm oczny, praktycznie w 100% przypadków ptoza (rzadziej) grube wargi (rzadziej) zmarszczki nakątne wyraźnie zaznaczone fałdy nosowo-wargowe przedwczesne zmarszczki skóry u dorosłych pacjentów szeroki, płaski nos czuciowo-nerwowa utrata słuchu (15–25%PDF.), rozpoznawana zwykle po urodzeniu lub w dzieciństwie, rzadziej rozwija się w ciągu życia płetwistość szyi lub nadmiar skóry karku (37%) PDF. krótka szyja zez rozszczep podniebienia hiposmia wady serca (około 85%)Bruce D. Gelb, Marco Tartaglia. LEOPARD Syndrome GeneReviews. zastawkowa stenoza płucna (40%) kardiomiopatia przerostowa (20%), o początku zwykle poprzedzającym pojawienie się plam soczewicowatych zwężenie podzastawkowe aorty ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej (rzadziej) wypadanie płatka zastawki mitralnej (rzadziej) wady naczyń wieńcowych (rzadziej) zwężenie drogi odpływu prawej lub lewej komory śluzak przedsionka (rzadko) nieprawidłowości elektrokardiograficzne (około 75%): lewogram patologiczny (-60 do -120°) całkowity blok serca bloki odnóg pęczka Hisa wady układu kostnego odstające łopatki klatka piersiowa szewska klatka piersiowa kurza hiperteloryzm brodawek sutkowych (teletelia) nieprawidłowa liczba żeber kifoskolioza utajony rozszczep kręgosłupa łokcie koślawe ograniczenie ruchomości w stawie łokciowym nadmierna ruchomość w stawach wady układu moczowo-płciowego: spodziectwo (50%) mikropenis wnętrostwo jedno- lub obustronne (50%) hipoplastyczne lub aplastyczne jajniki jednostronna agenezja nerki, nerka podkowiasta (rzadko) zmiany skórne i w obrębie przydatków skóry: ciemne plamy soczewicowate średnicy 1–5 mm (do 5 cm), przede wszystkim na karku i tułowiu, pojawiające się w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie, zwiększające swoją liczbę z wiekiem plamy soczewicowate mogą nie występować plamy cafe au lait (38%) miejscowa hipopigmentacja skóry (rzadko) nadmiar skóry między palcami steatocystoma multiplex (pojedyncze przypadki) nadmierna wiotkość skóry nieprawidłowości dermatoglifów trudności poznawcze lub łagodne opóźnienie umysłowe (około 30%) późna menarche opóźnione pokwitanie predyspozycja do nowotworów i schorzeń hematologicznych: mielodysplazja (pojedyncze przypadki) ostra białaczka mielomonocytowa (pojedyncze przypadki) neuroblastoma (pojedyncze przypadki) czerniak złośliwy (pojedyncze przypadki) obustronne choristomata rogówki (pojedyncze przypadki).

Rozpoznanie Zaproponowano kryteria rozpoznania zespołu LEOPARD (Voron et al., 1976Voron DA, Hartfield HH, Kalkhoff MD: Multiple lentigines syndrome. Case report and review of the literature. Am J Med 60:447–456, 1976.) Plamy soczewicowate + dwie inne cechy zespołu Członek rodziny z rozpoznaniem LS + przynajmniej trzy cechy zespołu (w przypadku braku plam soczewicowatych).

Rozpoznanie różnicowe zespół Turnera zespół Watsona zespół sercowo-twarzowo-skórny (CFCS) zespół Costello zespół NAME zespół Peutza-Jeghersa zespół NFNS (zespół neurofibromatoza-Noonan) zespół Williamsa.

Leczenie Zalecane postępowanie w zespole LEOPARD, prowadzenie i leczenie pacjentów w wielu punktach jest takie samo jak w zespole Noonan. Wyjściowe badanie po postawieniu rozpoznania powinno obejmować kompletne badanie fizykalne, specjalistyczną ocenę kardiologiczną, urologiczną, neurologiczną oraz audiologiczną. Zaleca się badanie molekularne w kierunku mutacji PTPN11 i RAF1.

Dalsze postępowanie zależy od fenotypu pacjenta: w przypadku nieprawidłowości układu krążenia, zaleca się okresowe kardiologiczne badanie kontrolne. W innych przypadkach wystarcza badanie raz do roku przypadki ciężkiej dysplazji aparatu zastawkowego mogą być wskazaniem do walwulotomii albo walwulektomii pacjenci z kardiomiopatią przerostową powinni być prowadzeni według odpowiednich algorytmów opracowanych dla pacjentów z HCM u chorych z dużym gradientem ciśnień między lewą komorą a aortą zaleca się farmakoterapię beta-blokerami lub blokerami kanału wapniowego w przypadku niepowodzenia leczenia farmakologicznego należy rozważyć leczenie operacyjne przypadki nagłych zgonów sercowych u pacjentów z HCM skłaniają ku wnikliwej ocenie ryzyka oraz wdrożenia odpowiedniej profilaktyki leczenie bloków przewodzenia tak jak w populacji ogólnej, ocena EKG raz na rok ocena audiologiczna raz na rok przed osiągnięciem dorosłości, aparat słuchowy lub implant ślimakowy w razie potrzeby do rozważenia terapia hormonem wzrostu w przypadku niedoboru wzrostu w dzieciństwie w przypadku mnogich plam soczewicowatych, zaleca się ochronę anty-UV-A i UV-B większość dorosłych pacjentów z zespołem LEOPARD nie wymaga specjalistycznej opieki lekarskiej, a rokowanie jest dobre.

Przypisy

Linki zewnętrzne Bruce D. Gelb, Marco Tartaglia. LEOPARD Syndrome

Sergiusz Jóźwiak, Robert A. Schwartz. LEOPARD Syndrome eMedicine

Kategoria:Choroby dziedziczone autosomalnie dominująco Kategoria:Rzadkie choroby Kategoria:Zespoły wad wrodzonych