thumb|Kobieta leczona docetakselem z powodu raka piersi Chemioterapia nowotworów – metoda ogólnoustrojowego leczenia nowotworów za pomocą leków cytostatycznych, zwykle podawanych jako część schematu leczniczego. Często jest łączona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie z metodami chirurgicznymi, radioterapią, hormonoterapią i leczeniem ukierunkowanym na konkretne procesy komórki nowotworowej. W chemioterapii może być wykorzystany pojedynczy lek (monoterapia) lub – znacznie częściej – kombinacja wielu leków (polichemioterapia) ułożona w program leczniczy przewidujący rodzaje leków, ich dawkę, odstępy między dawkami, drogę podania oraz pomocnicze leki wspierające leczenie.

Choć stosowane leki różnią się budową i mechanizmem działania, to wszystkie cytostatyki są skierowane przeciw szybko dzielącym się komórkom, jakimi są komórki nowotworowe. Leki przeciwnowotworowe nie mają jednak ściśle wybiórczego charakteru, choć ich najintensywniejsze działanie jest obserwowane w nienormalnie szybko dzielących się komórkach nowotworowych: wpływają one również na inne szybko dzielące się komórki, w tym komórki szpiku kostnego i przewodu pokarmowego. Skutkuje to najczęstszymi działaniami niepożądanymi chemioterapii: zapaleniem błony śluzowej przewodu pokarmowego i zahamowaniem czynności szpiku (powodującym spadek liczby erytrocytów, leukocytów i trombocytów).

Główną przeszkodą w uzyskaniu klinicznej skuteczności są efekty toksyczne w prawidłowych tkankach oraz rozwój oporności guza na podawane leki. Obecnie wiele chorób nowotworowych jest uleczalnych za pomocą chemioterapii samodzielnej lub połączonej z innymi metodami leczenia. Część z tych chorób, szczególnie choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i nowotwory wieku dziecięcego, również jest wyleczalna w bardziej zaawansowanych etapach. W sytuacji, w której nie przewiduje się całkowitego wyleczenia, celem chemioterapii może być samo wydłużenie przeżycia. Ważnym zastosowaniem chemioterapii jest leczenie paliatywne, pozwalające zmniejszyć uciążliwość choroby i poprawić komfort życia.

Historia thumb|Sidney Farber, uważany za ojca nowoczesnej chemioterapii thumb|Początki programu badań nad chemioterapią, około 1950 roku Początek leczenia nowotworów za pomocą substancji chemicznych datuje się na XX wiek. Wtedy to Paul Ehrlich w 1910 roku wprowadził salwarsan – pierwszy nowoczesny lek przeciwbakteryjny. Zapoczątkowało to nową metodę leczenia chorób – chemioterapię. Przed wprowadzeniem chemioterapii choroby rozrostowe były leczone wyłącznie chirurgicznie lub za pomocą radioterapii, metody te dominowały aż do lat 60. XX wieku. Odkrycie pierwszych skutecznych leków przeciwnowotworowych jest związane z gazem musztardowym, który podczas I wojny światowej był stosowany jako bojowy środek trujący. Wówczas lekarze wojskowi zauważyli, że ofiary stosowania tego gazu często umierały w efekcie uszkodzenia szpiku kostnego. Przełomem w badaniach nad lekami przeciwnowotworowymi był niemiecki nalot na włoski port Bari, w wyniku którego doszło do przypadkowego uwolnienia przetransportowanego ze Stanów Zjednoczonych do Europy gazu musztardowego i zatrucia kilkuset osób. Stwierdzono, że u ofiar szpik kostny oraz węzły chłonne były znacznie uboższe w limfocyty. W związku z tym wydarzeniem Alfred Gilman i Louis Goodman przeprowadzili eksperyment z iperytem azotowym na myszach z przeszczepionym chłoniakiem, który w wyniku eksperymentalnego leczenia uległ regresji. Torakochirurg Gustaf Lindskog przekonał ich do wykonania próby na chorym dotkniętym chłoniakiem nieziarniczym powodującym niedrożność dróg oddechowych. Poprawa, choć tymczasowa, była znakomita. Mimo że wstępne badania przeprowadzono jeszcze w roku 1943, ich wyników nie ujawniono do 1946.

Kolejnym ważnym wydarzeniem było odkrycie antagonistów kwasu foliowego. Zauważono, że brak kwasu foliowego może powodować obraz podobny do działania iperytu azotowego, a jednocześnie wówczas błędnie uważano, że kwas foliowy może stymulować proliferację klonów ostrej białaczki limfoblastycznej. Sidney Farber opracował antagonistę kwasu foliowego aminopterynę oraz metotreksat (amethopterin). Następnie w 1948 roku Farber przetestował antagonisty kwasu foliowego na dzieciach chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, uzyskując remisje. Wykazał tym samym, że jest możliwe farmakologiczne leczenie nowotworów. W 1951 metotreksat zastosowano w leczeniu raka piersi, choć pierwszym lekiem wprowadzonym do leczenia guzów litych był 5-fluorouracyl. W 1950 Charles Heidelberger odkrył, że niektóre komórki nowotworowe znacznie bardziej wykorzystują uracyl w swoim metabolizmie, i zablokował ten szlak metaboliczny „fałszywym” substratem: fluorouracylem. W 1951 wprowadzono pierwsze : tioguaninę i merkaptopurynę.

W 1956 Roy Hertz i Min Chiu Li za pomocą metotreksatu uzyskali pierwsze całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej u chorej na raka kosmówki. W 1960 do obrotu wszedł pierwszy alkaloid barwinka różyczkowego – winblastyna – a w 1963 winkrystyna. Mimo coraz nowszych leków tylko niewielki odsetek pacjentów osiągał krótkotrwałe remisje, co było związane z szybkim rozwojem oporności komórek nowotworowych na stosowane leki. W 1962 Freireich zaproponował połączenie czterech leków w pełnych dawkach (winkrystyna, metotreksat, 6-merkaptopuryna, prednizon) w jeden schemat leczniczy VAMP, co skutkowało dłuższymi i częstszymi remisjami. W 1965 przypadkowo odkryto, że elektroliza platynowymi elektrodami spowodowała powstanie rozpuszczalnego związku platyny, który hamował podział bakterii. Zaowocowało to opracowaniem cisplatyny. Na początku lat 70. zaczęto stosować uzupełniającą (adiuwantową) chemioterapię, a w połowie lat 90. wprowadzono pierwsze leki celowane.

Cytostatyki

Leki alkilujące thumb|Wiązania sieciujące w efekcie działania pochodnych nitrozomocznika Historycznie jest to najstarsza grupa leków przeciwnowotworowych. Cechują się zdolnością do podstawienia grupy alkilowej (alkilacja) do białek, RNA i DNA. Zdolność do efektu przeciwnowotworowego jest warunkowana przez wytworzenie wiązania kowalencyjnego z DNA, a najbardziej narażona na wytwarzanie wiązania jest guanina. W efekcie dochodzi do podstawienia grupy alkilowej, reakcji sieciowania (cross-link) lub zrywania nici kwasu nukleinowego. Uszkodzona nić może ulec złamaniu podczas mitozy lub próby naprawy, prowadząc do uruchomienia szlaku apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki). Środki alkilujące mogą również upośledzać czynność komórek poprzez wiązanie z grupą aminową, karboksylową, sulfonową i fosforanami, powodując uszkodzenie białek i innych substancji istotnych biologicznie. Działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, jednak ich skuteczność jest najwyższa w szybko dzielących się komórkach.

Do grupy należą pochodne iperytu azotowego (pierwszy i już praktycznie niestosowany związek chlorometyna, następnie cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucyl, melfalan), azyrydyny (tiotepa), pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, mimustyna), kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) oraz prokarbazyna i dakarbazyna.

Antymetabolity Jest to kilka grup leków, której cechą wspólną jest wypieranie naturalnych jednostek budulcowych (metabolitów) i zastępowanie ich nieprawidłowymi. W efekcie powstają niewydolne czynnościowo białka o nieprawidłowej budowie oraz dochodzi do powstawania nieprawidłowego DNA, które nie może ulegać replikacji. Jest to grupa, której działanie jest swoiste dla fazy S (syntezy) cyklu komórkowego. Leki z tej grupy (poza cytarabiną) cechują się względnie łagodnym działaniem ematogennym.

Antagonisty kwasu foliowego

thumb|Preparat metotreksatu (jednego z najstarszych i najszerzej stosowanych leków cytostatycznych) z wczesnych lat pięćdziesiątych Jest to grupa leków blokująca enzym reduktazę dihyrofolianową mający kluczowe znaczenie w przekształcaniu kwasu foliowego w kwas tetrahydrofoliowy (FH4), który jest niezbędny w procesie syntezy zasad purynowych – składników RNA i DNA. W efekcie niedoborów kwasu foliowego dochodzi do zatrzymania syntezy DNA i podziałów komórki.

Najważniejszymi przedstawicielami tej grupy są metotreksat i pemetreksed.

Analogi zasad purynowych Jest to grupa leków, której działanie jest oparte na strukturalnym podobieństwie do puryn, w tym adeniny i guaniny. Do analogów puryn należy kladrybina, fludarabina, merkaptopuryna, tioguanizna i pentostatyna.

Merkaptopuryna konkuruje z hipoksantyną i guaniną o fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guanylową i ulega przemianie do monofosforanu tioinozyny (TIMP), który blokuje reakcje związane z kwasem inozynowym. S-metylotransferaza przekształca TIMP do monofosforanu metylotioinozyny (MTIMP). TIMP i MTIMP hamują amidotransferazę glutamino-5-fosforybozylopirofosforanową, która jest pierwszym enzymem szlaku syntezy nukleotydów purynowych. W efekcie zostaje zatrzymana synteza DNA. Podobnie działa tioguanina.

Kladrybina ulega transformacji do kladrybinotrifosforanu (Cd-ATP), który kompetycyjnie hamuje inkorporację prawidłowego nukleotydu do DNA, co blokuje jego elongację podczas replikacji DNA. Akumulacja Cd-ATP powoduje zaburzenie puli deoksyrybonukleotydów i w konsekwencji zaburzenie zarówno syntezy, jak i naprawy DNA.

Fludarabina ma podobny mechanizm działania, w którym jej metabolit hamuje elongację łańcucha DNA. W odróżnieniu od innych antymetabolitów fludarabina jest aktywna w niedzielących się komórkach, ponieważ prawdopodobnie głównym mechanizmem działania leku jest aktywacja apoptozy.

Analogi zasad pirymidynowych Do analogów zasad pirymidynowych zalicza się fluoropirymidyny (fluorouracyl, kapecytabina) i cytydyny (cytarabina, gemcytabina).

Fluorouracyl hamuje aktywność syntazy tymidylanowej, która syntetyzuje monofosforan tymidyny. Kapecytabina jest prolekiem fluorouracylu. Cytarabina jest wbudowywana do DNA i zakłóca jego replikację. Gemcytabina blokuje przemianę fosforanu cytydyny w fosforan deoksycytydyny.

Inhibitory mitozy alt=|mały|Alkaloidy barwinka różyczkowego blokują wytwarzanie mikrotubul, a kolei taksany uniemożliwiają ich rozpad. Oba mechanizmy powodują nieprawidłową mitozę Hamowanie podziału komórkowego jest możliwe poprzez zablokowanie mitozy poprzez uszkodzenie aparatu mitotycznego, który jest konieczny do rozdzielenia i przemieszczenia pary chromosomów homologicznych do dwóch przeciwnych biegunów komórki. Wrzeciono kariokinetyczne jest zbudowane z mikrotubul, których zaburzenie funkcji jest podstawą działania inhibitorów mitozy. Do inhibitorów mitozy zalicza się dwie grupy leków: alkaloidy barwinka różyczkowego oraz taksany. Obie grupy leków działają za pomocą całkowicie odmiennych mechanizmów. Mikrotubule są strukturami dynamicznymi podlegającymi ciągłej syntezie i degradacji. Alkaloidy barwinka zapobiegają tworzeniu się mikrotubul, a taksany uniemożliwiają demontaż mikrotubul. W efekcie dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i pobudzenie procesu apoptozy. Są to leki swoiste dla fazy M, blokują podział w fazie G2 lub M.

Alkaloidy barwinka różyczkowego Pierwsze alkaloidy otrzymano z barwinka różowego (Catharanthus roseus). Do grupy zalicza się winkrystynę, winblastynę, windezynę, winorelbinę.

Alkaloidy barwinka różyczkowego powodują depolimeryzację mikrotubul. Wykazują wysokie powinowactwo do wolnej tubuliny, z którą wiążąc się, powodują zmiany konformacyjne prowadzące do tendencji do jej agregacji i dynamicznej stabilizacji mikrotubul. Wzrost wrzecion podziałowych ulega spowolnieniu lub zatrzymaniu, co prowadzi do zatrzymania mitozy w metafazie. Ostatecznie prowadzi to do uruchomienia apoptozy.

Taksany