Fenyloketonuria, oligofrenia fenylopirogronowa (PKU, z ) – wrodzona, uwarunkowana genetycznie enzymopatia prowadząca do gromadzenia się w organizmie nadmiaru aminokwasu fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemia, typ I) i wynikających z niego toksycznych objawów chorobowych.U podłoża choroby leży mutacja genu odpowiedzialnego za aktywność enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH), który jest niezbędny w metabolizmie fenyloalaniny.
Epidemiologia Średnia częstość występowania fenyloketonurii wynosi około 1 na 15 tys. urodzeń, ale pomiędzy różnymi populacjami występują różnice; przykładowo w Irlandii choroba występuje w 1 przypadku na 4500 urodzeń, a wśród ludności Finlandii w mniej niż 1 przypadku na 100.000 urodzeń.
W latach 2009–2015 w Polsce zarejestrowano łącznie 2706 pacjentów, w tym (1180 dzieci)
Etiopatogeneza Fenyloketonuria jest spowodowana mutacją położonego na chromosomie 12 (12q22-q24.1) genu kodującego hydroksylazę fenyloalaninową (PAH, EC 1.14.16.1). Zmutowany enzym nieskutecznie przekształca fenyloalaninę w tyrozynę, w wyniku czego w organizmie gromadzi się fenyloalanina i produkty jej metabolizmu, przy względnym niedoborze tyrozyny. Przy braku odpowiedniego leczenia nieprawidłowe stężenia tych aminokwasów mogą prowadzić do uszkodzenia mózgu.
Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny – oznacza to, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy allel od obojga rodziców, żeby rozwinęła się choroba.
Objawy, diagnoza, zapobieganie thumb|Pobieranie krwi od dwutygodniowego noworodka do badania na fenyloketonurię Objawami nieleczonej choroby są pogłębiające się zaburzenia neurologiczne z napadami padaczkowymi oraz znacznego stopnia niepełnosprawność intelektualna i upośledzenie rozwoju motorycznego. Poza tym mogą występować zaburzenia chodu i postawy, hipotonia mięśniowa, ruchy atetotyczne i zesztywnienie stawów. Do obrazu chorobowego dołącza charakterystyczny „mysi” zapach potu oraz częste występowanie wysypek.
Przy wczesnym rozpoznaniu choroby i odpowiednim leczeniu można zapobiec wystąpieniu objawów choroby. Powszechne stosowanie u noworodków w Polsce i wielu innych krajach, w trzecim dniu po urodzeniu, prostego badania przesiewowego krwi umożliwia wczesne rozpoznanie fenyloketonurii. Było to pierwszą zastosowaną na szeroką skalę akcją przeciwdziałania schorzeniu uwarunkowanemu genetycznie.
Do 1998 roku stosowano test Guthriego; współcześnie jest to badanie kolorymetryczne, umożliwiające bardziej precyzyjne oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Inną metodą stosowaną niekiedy w diagnostyce fenyloketonurii jest badanie metabolitów fenyloalaniny w moczu z zastosowaniem . Zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi może nie pojawić się przed 3 dniem życia. Dodatkowo u wcześniaków stwierdza się występowanie wyników fałszywie dodatnich (ze względu na niedojrzałość układów enzymatycznych).
U chorego dziecka najpóźniej w ciągu 2 tygodni od urodzenia należy wprowadzić odpowiednią dietę eliminacyjną niskofenyloalaninową, w której stosuje się specjalne mieszanki zawierające białka o niskiej zawartości tego aminokwasu. Stężenie fenyloalaniny nie może przekraczać 3–7 mg/l. Przykładem preparatu białkowego o niskiej zawartości fenyloalaniny są hydrolizaty kazeiny (w kazeinie niska zawartość fenyloalaniny rekompensowana jest podwyższoną ilością tyrozyny). Niski poziom fenyloalaniny we krwi pozwala na wyeliminowanie jej szkodliwego wpływu na tkankę mózgową. Przy rygorystycznym zachowywaniu diety dziecko będzie rozwijać się prawidłowo, natomiast niewprowadzenie lub zbyt późne wprowadzenie leczenia prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.
Opracowano podział kliniczny ciężkości fenyloketonurii w zależności od stężenia fenyloalaniny we krwi (co koreluje z aktywnością hydroksylazy fenyloalaninowej w bioptatach wątroby): klasyczna fenyloketonuria (aktywność PAH < 1%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie >1200 µmol/l) łagodna fenyloketonuria (aktywność PAH 1–3%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie 600-1200 µmol/l) łagodna hiperfenyloalaninemia (aktywność PAH 3–6%, stężenie fenyloalaniny we krwi na zwykłej diecie <600 µmol/l)
Fenyloketonuria matczyna W przypadku obciążonej deficytem hydroksylazy fenyloalaniny kobiety ciężarnej, niestosującej podczas ciąży diety eliminacyjnej, może dojść do uszkodzenia płodu na skutek zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi. Dziecko wykazuje opóźnienie rozwoju umysłowego i motorycznego, często występują też wady serca i małogłowie.
Historia Historia wiedzy o fenyloketonurii sięga początków lat 30. XX w., kiedy norweski chemik i lekarz został poproszony o zbadanie dwojga rodzeństwa ze swojej dalekiej rodziny w wieku 4 i 7 lat. Oboje było opóźnione w rozwoju i miało specyficzny zapach. Ich mocz po dodaniu przybrał barwę zieloną. W toku dalszych badań wyizolował z niego kwas fenylopirogronowy. Wkrótce potem Følling zidentyfikował kolejnych 8 analogicznych przypadków. Swoje obserwacje opisał w 1934 r., nazywając schorzenie . W 1935 r. brytyjski psychiatra i genetyk, , nazwał opisane przez Föllinga zaburzenie fenyloketonurią.
Choroby pokrewne fenyloketonurii W około 2% przypadków przyczyną dziedzicznej hiperfenyloalaninemii jest niedobór tetrahydrobiopteryny, który jest spowodowany mutacją któregoś z szeregu enzymów: reduktazy dihydrobiopterydyny (EC 3.5.4.16) (EC 4.2.3.12) (EC 4.2.1.96)
Zobacz też niedobór tetrahydrobiopteryny tyrozynemia albinizm choroba syropu klonowego homocystynuria alkaptonuria
Przypisy
Linki zewnętrzne
Fenyloketonuria w bazie Online Mendelian Inheritance in Man Artykuł z eMedicine Polskie Stowarzyszenie Pomocy Chorym na Fenyloketonurię i Choroby Rzadkie "Ars Vivendi"
Kategoria:Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie Kategoria:Choroby metaboliczne