Kwas α-ketoglutarowy, AKG – organiczny związek chemiczny z grupy dikarboksylowych ketokwasów, ketonowa pochodna kwasu glutarowego. W swojej strukturze zawiera grupę karboksylową i grupę ketonową, co wpływa na właściwości cząsteczki – grupa karboksylowa nadaje jej charakter kwasowy, natomiast grupa ketonowa wpływa na reaktywność związku. AKG charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie i jest nietoksyczny.
Występowanie AKG występuje naturalnie w organizmie człowieka. Jest związkiem pośrednim w cyklu Krebsa, w którym podlega dekarboksylacji oksydatywnej katalizowanej przez kompleks dehydrogenazy kwasu alfa-ketoglutarowego – kluczowy punkt kontrolny cyklu. W wyniku reakcji powstaje sukcynylo-CoA, który podlega dalszym przemianom. AKG powstaje w obecności izocytrynianu w wyniku utlenienia i dekarboksylacji katalizowanych przez dehydrogenazę izocytrynianu. AKG jest w pełni metabolizowany w cyklu Krebsa. Obecny w organizmie człowieka AKG jest metabolizowany w enterocytach błony śluzowej jelita. W organizmie AKG krótki czas występuje w postaci wolnej, co jest prawdopodobnie związane z szybkim metabolizmem w enterocytach oraz wątrobie. W enterocytach AKG przekształcany jest w prolinę, leucynę i inne aminokwasy. Z uwagi na fakt, iż codzienna dieta nie zawiera AKG, a jedynie jego prekursory, jedynym źródłem tego związku dla ustroju jest jego synteza przez mikroflorę jelitową lub suplementacja wraz z dietą.
Funkcja fizjologiczna w organizmie Metabolizm białek AKG jest kluczową cząsteczką w metabolizmie białek. Bierze udział w transaminacji aminokwasów jako główny akceptor grup aminowych. W wyniku tych transformacji powstają glutaminian i ketokwas. Glutaminian następnie podlega oksydatywnej deaminacji, która prowadzi do całkowitego usunięcia z organizmu grup aminowych w postaci amoniaku. Natomiast powstający w wyniku transaminacji ketokwas może być wykorzystany do produkcji energii lub stanowić substrat w syntezie kwasów tłuszczowych lub glukozy. Utlenienie glutaminianu przez dehydrogenazę glutaminianową jest główną reakcją umożliwiającą usunięcie azotu z ustrojowej puli aminokwasów w formie toksycznego amoniaku (ściślej: jonów ), który następnie zostaje przekształcony do mniej toksycznego mocznika w cyklu mocznikowym w wątrobie. W reakcji utleniania glutaminianu akceptorem protonu i dwóch elektronów jest lub NADP+. Wynikiem tej transformacji oprócz amoniaku jest alfa-ketoglutaran. Wysoki poziom amoniaku we krwi aktywuje reakcję katalizowaną przez syntetazę glutaminową, w wyniku której grupa aminowa zostaje przyłączona do kwasu glutaminowego i powstaje glutamina. Wówczas spada stężenie kwasu glutaminowego w organizmie, który jest ważnym neuroprzekaźnikiem oraz prekursorem syntezy GABA.
Źródło glutaminianu i glutaminy W metabolizmie komórkowym AKG stanowi ważne źródło glutaminianu oraz glutaminy, które stymulują syntezę białek, hamują rozkład białek (aktyny i miozyny) w mięśniach szkieletowych oraz są istotnym źródłem energii dla enterocytów. W stanach niedoboru glukozy w organizmie, glutamina dostarcza energii dla wszystkich komórek stanowiąc więcej niż 60% całkowitej puli aminokwasów, tak więc AKG jako prekursor dla glutaminy jest znaczącym metabolitem energetycznym nie tylko dla enterocytów, ale także dla innych komórek organizmu.
Synteza kolagenu AKG przyczynia się do intensyfikacji syntezy kolagenu poprzez trzy mechanizmy. Pierwszy związany jest z funkcją AKG jako kofaktora prolilo-4-hydroksylazy. Enzym katalizuje przekształcenie proliny w 4-hydroksyprolinę, kluczowy związek pośredni w formowaniu potrójnej helisy kolagenu. Drugi związany jest z faktem, że AKG zwiększa pulę reszt proliny przez glutaminian. Około 25% AKG, który dostaje się do organizmu wraz z dietą jest przekształcane do proliny w enterocytach. Trzeci mechanizm jest związany z wpływem AKG na układ endokrynny organizmu. W tym przypadku glutamina i glutaminian są przekształcane do ornityny i argininy, które stymulują wydzielanie hormonu wzrostu oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu I.
Przyrost masy mięśniowej AKG może stanowić niesterydowy, naturalny anabolik, produkt zwiększający masę mięśniową na drodze hipertrofii przy jednoczesnym obniżeniu masy tkanki tłuszczowej.
Inne istotne funkcje w organizmie Wpływa na zwiększoną produkcję białka mleka poprzez modulowanie szlaków sygnałowych mTOR i ERS w komórkach nabłonkowych sutka. Zwiększa gęstość mineralną tkanki kostnej i poprawia odporność mechaniczną kości oraz prowadzi do wzrostu ilość kolagenu kostnego. Pozytywny wpływ AKG na metabolizm kostny może być również wynikiem zwiększonej produkcji niektórych peptydów regulatorowych jak np. IGF-1, czy też poprawy regulacji homeostazy kostnej pod wpływem czynników neurohormonalnych (np. kwas glutaminowy). Może odgrywać znaczącą rolę w tworzeniu kości poprzez wpływ na wzrost syntezy proliny, która z kolei odgrywa główną rolę w syntezie kolagenu, a więc w tworzeniu macierzy kostnej. Ma zdolność zwiększania absorpcji jonów żelaza. Bierze udział w stabilizacji układu odpornościowego, jako homolog oraz pochodna glutaminy stanowi ważne „paliwo” dla limfocytów oraz makrofagów. Dzięki właściwościom antyoksydacyjnym wpływa ochronnie na układ nerwowy. Pełni w organizmie rolę naturalnego „odtruwacza” poprzez transport azotu (drogą transaminacji). Jest odpowiedzialny za obniżenie stężenia wolnego amoniaku w organizmie przez co wpływa na obniżenie ryzyka niedokrwienia mózgu.
Otrzymywanie Synteza chemiczna AKG może być syntetyzowany z estrów dietylowych kwasu bursztynowego i szczawiowego. W pierwszym etapie następuje kondensacja obu związków w obecności etanolanu sodu:
Uzyskany produkt pośredni po oczyszczeniu poddaje się hydrolizie i dekarboksylacji w warunkach kwasowych w temp. ok. 100 °C:
Inną metodą jest reakcja estrów metylowych kwasu dichlorooctowego i kwasu akrylowego w obecności metanolanu sodu (bez rozpuszczalnika):
Powstały 2,2-dichloroglutaran dimetylu przeprowadza się w AKG działając ługiem sodowym, a następnie zakwaszając środowisko kwasem solnym. Wydajność procesu wynosi ok. 75%.
Metody biotechnologiczne Alternatywą dla syntezy chemicznej są procesy biotechnologiczne z wykorzystaniem mikroorganizmów. Do naturalnych producentów zalicza się bakterie z gatunku Arthrobacter paraffineus, Bacillus natto, Bacillus megatherium, Bacterium succinicum, Escherichia coli, Pseudomonas fluorescens i Serratia marcescens, a także drożdży Yarrowia lipolytica. Najwyższe stężenia AKG wykazano podczas hodowli szczepu Y. lipolytica H355, który hodowany w pożywce zawierającej n-alkany produkował AKG w stężeniu 195 g/l. W przypadku bakterii najlepszym producentem AKG jest gatunek Arthrobacter paraffineus, który wykazuje zdolność syntezy AKG w stężeniu 70 g/l.
Zastosowanie AKG jest używany w produkcji dodatków do żywności, suplementów diety, farmaceutyków, polimerów biodegradowalnych i preparatów stosowanych w rolnictwie oraz jako substrat w syntezie chemicznej związków heterocyklicznych.
Suplementy diety Na rynku (głównie amerykańskim) występują suplementy diety zawierające sole AKG, głównie sole argininy, pirydoksyny, ornityny, kreatyny, histydyny i cytruliny. Dostępne są także środki zawierające kreatynę połączoną z AKG.
Czynnik terapeutyczny W połączeniu z 5-hydroksymetylenofurfuralem jest doskonałym antyoksydantem przyczyniającym się do obniżenia stresu oksydacyjnego spowodowanego wolnymi rodnikami. Wpływa na utrzymanie obniżonego poziomu glukozy w leczeniu neuropatii cukrzycowych. Pozytywnie wpływa na układ krążenia przez co zwiększa się wydajność mięśni (bardziej efektywne dostarczenie energii do komórek podczas wysiłku fizycznego). Przeciwdziała zasiedlaniu żołądka przez Helicobacter pylori oraz zakażeniom dróg moczowo-płciowych wywoływanych bakteriami ureolityczynymi. W połączeniu z ornityną może mieć znaczenie w leczeniu sarkopenii poprzez zahamowanie rozwoju choroby oraz zmniejszenie utraty tkanki mięśniowej postępującej wraz z wiekiem. Bierze udział w regeneracji (oczyszczaniu i odtruwaniu) wątroby. Niweluje stany osłabienia organizmu.
Zastosowania techniczne AKG może być wykorzystywany do modyfikacji magnetycznych nanocząstek opłaszczonych chitozanem, które z kolei mogą służyć jako nanoadsorbenty zdolne do usuwania barwników oraz toksycznych jonów z roztworów wodnych. Ponadto, w połączeniu z jednym z trzech trioli (glicerol, 1,2,4-butanotriol, 1,2,6-heksanotriol) poddany termicznej polikondensacji pozwala na otrzymanie elastomerów o cennych właściwościach mechanicznych. Poli(triolo α-ketoglutaran) ze względu na swoje właściwości posiada duży potencjał aplikacyjny jako biomateriał (inżynieria tkankowa farmacja). Jest też wykorzystywany jako substrat w biochemicznej diagnostyce wielu chorób (zapalenia wątroby, zawału mięśnia sercowego, dystrofii mięśniowej i in.).
Przypisy Maciejewska P., Ciemniak K., Szymanowska D., Charakterystyka, biosynteza i znaczenie funkcjonalne kwasu alfa-ketoglutarowego. Technologia żywności i żywienie człowieka – przegląd i badania. Red. Janiszewska M., Maciąg K., Wydawnictwo Tygiel, Lublin, 2018, .
Ketoglutarowy, kwas α Ketoglutarowy, kwas α