thumb thumb thumb|Zwichnięte soczewki u pacjentów z homocystynurią Homocystynuria () – heterogenna etiologicznie, uwarunkowana genetycznie choroba metaboliczna, polegająca na nieprawidłowym metabolizmie aminokwasu metioniny. Homocystynuria charakteryzuje się podwyższonym poziomem homocysteiny w surowicy i w moczu. Najczęstszą postacią schorzenia jest homocystynuria spowodowana niedoborem i niską aktywnością enzymu syntazy β-cystationionowej (ang. cystathionine beta synthase deficiency), który katalizuje reakcję przekształcenia homocysteiny do cysteiny poprzez cystationinę. Reakcja katalizowana przez syntazę β-cystationionową wymaga udziału pirydoksyny (witaminy B6), dlatego w części przypadków homocystynurii obserwuje się poprawę po uzupełnieniu niedoboru pirydoksyny. Znanych jest dodatkowo przynajmniej siedem innych, znacznie rzadszych chorób genetycznych powodujących podobny blok metaboliczny; aby odróżnić niedobór CBS od tych rzadszych przyczyn używa się terminu klasycznej homocystynurii albo homocystynurii z powodu niedoboru syntazy β-cystationionowej. Dziedziczenie choroby jest autosomalne recesywne, obydwa allele genu CBS muszą być zmutowane, aby homocystynuria ujawniła się klinicznie. Heterozygotyczni nosiciele mutacji w jednym allelu genu CBS nie chorują. Ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z homocystynurią wynosi 25%.
Odpowiednio wczesne wdrożenie leczenia i jego dożywotnie kontynuowanie pozwala na prawidłowy rozwój umysłowy chorych i uniknięcie obniżających jakość życia powikłań.
Historia Pierwszy przypadek homocystynurii został opisany w 1962 przez Carsona i Neilla w Belfaście, w Irlandii Północnej. Pacjent w wieku 7 lat został zdiagnozowany jako nietypowy przypadek zespołu Marfana z zajęciem nerek. W wieku 6 lat rozwinęło się u niego ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, a rok później nadciśnienie. Inne objawy tego pacjenta obejmowały: opóźnienie umysłowe, jasne włosy, bladość skóry, „flushing” (napadowe zaczerwienienie policzków), arachnodaktylię, dolichostenomelię, stopę wydrążoną, wysoko wysklepione podniebienie i obustronne podwichnięcie soczewek. Gdy pacjent miał 10 lat, badanie moczu wykazało duże ilości homocysteiny. Lewe oko chłopca musiało zostać enukleowane z powodu zakażenia gronkowcowego po epizodzie ostrej jaskry. Soczewka prawego oka przemieściła się do przedniej komory i również musiała zostać usunięta.
W tym samym czasie, niezależnie od lekarzy z Belfastu, chorobę opisali Gerritsen, Vaughn i Waisman w Madison, Wisconsin. W 1964 wykazano, że przyczyną homocystynurii jest deficyt syntazy β-cystationionowej. W 1968 Ratnoff wyjaśnił prozakrzepowe działanie L-homocysteiny.
Etiologia i patofizjologia Metabolizm homocysteiny thumb|center|Reakcja metaboliczna przemiany homocysteiny do cystationiny katalizowana przez syntazę β-cystationinową CBS przy udziale pirydoksyny.
Patofizjologia Główną przyczyną zwiększonego wydalania z moczem L-homocysteiny i L-homocystyny powstającej z L-homocysteiny jest niedobór i zmniejszona aktywność enzymu syntazy β-cystationinowej (EC 4.2.1.22). Białko enzymu jest homotetramerem zawierającym jedną grupę hemową i po jednej cząsteczce 5’-fosforanu pirydoksalu na każdą podjednostkę. Gen koduje jedną podjednostkę enzymu o masie cząsteczkowej 63 kDa.
Blok metaboliczny powoduje gromadzenie się w osoczu L-homocysteiny i niedobór endogennej L-cysteiny. Homocysteina (Hcy albo HcyH) jest tiolem i reaguje z innymi tiolami tworząc dwusiarczki, które są oznaczane w standardowych testach wykrywających homocysteinę. Należą do nich m.in. homocystyna (Hcy-Hcy) i mieszany dwusiarczek homocysteina-cysteina (Hcy-Cys). Oznacza się też całkowitą homocysteinę (tHcy), odzwierciedlającą także reszty homocysteinowe przyłączone do białek.
Obniżona aktywność enzymu dotyczy wszystkich tkanek: wątroby, fibroblastów skóry, limfocytów. Gromadząca się homocysteina powoduje uszkodzenie włókien kolagenowych i elastynowych, przypuszczalnie homocysteina przyłącza się do reszt lizynylowych białek powodując tworzenie mostków tiazynowych.
L/D-Homocysteina jest inhibitorem tyrozynazy, odpowiadającej za produkcję barwnika włosów i skóry. Zwiększone ilości metabolitów metioniny wywierają toksyczne działanie na układ nerwowy; badanie neurohistopatologiczne u zmarłych pacjentów wykazało ogniska martwicy i gliozy.
Genetyka Białko enzymu kodowane jest przez gen CBS w locus 21q22.3. Gen CBS zawiera 23 eksony; jego długość wynosi 25-30 kpz, w zależności od komórki powstają tkankowo specyficzne izoformy mRNA różniące się długością od 2,5 do 3,5 kpz. Do tej pory opisano przynajmniej 130 mutacji CBS.
Większość mutacji w genie CBS to mutacje missens, w większości zachodzące de novo. Znane są cztery mutacje nonsens, a większość pozostałych to delecje, insercje i mutacje miejsca splicingowego. Około połowa wszystkich mutacji punktowych o charakterze substytucji powstaje wskutek deaminacji metylocytozyny w parach nukleotydów wysp CpG. Zidentyfikowano do tej pory 71 mutacji missens u pacjentów z deficytem syntazy β-cystationinowej. Wszystkie powodują znaczące obniżenie aktywności enzymu. Blisko 1/4 z nich znajduje się w ewolucyjnie konserwatywnym fragmencie białka kodowanym przez ekson 3. Dwie najczęstsze mutacje, p.I278T i p.G307S, dotyczą eksonu 8. Mutacja p.I278T jest „panetniczna”; odpowiada za około 25% wszystkich alleli genu u pacjentów z homocystynurią, u 29% chorych w Wielkiej Brytanii i 18% w USA. W niektórych obszarach jest jeszcze częstsza, np. w Holandii jej częstość jest bliska 50% PDF..
Badania przesiewowe noworodków w Danii wykazały, że 1,4% populacji jest heterozygotycznych względem allelu p.I278T, co sugerowałoby faktyczną częstość homozygot w tamtejszej populacji na około 1:20 000, a nie przyjęte 1:335 000.
Mutacja G307S jest najczęstszą przyczyną homocystynurii w Irlandii (około 71% zmutowanych alleli). Była też często stwierdzana u amerykańskich pacjentów o „celtyckim” pochodzeniu, czyli mających irlandzkich, szkockich, angielskich, francuskich lub portugalskich przodków. Mutacje G307S były rzadko wykrywane u pacjentów we Włoszech, Niemczech, Holandii i w Czechach.
Trzecia najczęstsza mutacja to mutacja miejsca splicingowego w intronie 11, 1224-2 A>C (IVS 11-2 A>C), powodująca ominięcie przy translacji całego eksonu 12. Była wykrywana u około 20% pacjentów z homocystynurią niemieckiego i tureckiego pochodzenia, ale nie wykazano jej jak dotąd u chorych we Włoszech i Holandii. Mutacja IVS 11-2 A>C jest obok mutacji I278T najczęstszą u Czechów i Słowaków.
Jak dotąd najwyższa chorobowość klasycznej homocystynurii została odnotowana w Katarze. Stwierdzona u tamtejszego plemienia K. i plemienia M. mutacja c.1006C>T (p.R336C) dotyczy hipermutagennego obszaru wysp CpG. Efekt założyciela i często bliskie pokrewieństwo wchodzących w związki osób z jednego, mało licznego plemienia, doprowadziły w tej populacji do zwiększenia częstości homocystynurii do poziomu 1:3000, najwyższego na świecie.
W badaniu na populacji polskiej wykazano sześć różnych mutacji genu CBS, w tym cztery opisane już mutacje (c.1224-2A>C, c.684C>A, c.833T>C, c.442G>A) i dwie nieznane wcześniej (c.429C>G i c.1039+1G>T). + Niektóre mutacje w genie CBS Mutacja Obszar genu Fenotyp/odpowiedź na B6 OMIM PrzypisycDNAAminokwasy c.919G>A p.G307S Ekson 8 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0001 c.434C>T p.P145L Ekson 3 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0002 c.341C>T p.A114V Ekson 3 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0003 c.833T>C p.I278T Ekson 8 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0004 c.415G>A p.G139R Ekson 3 OMIM#236200.0005 c.430G>A p.E144K Ekson 3 OMIM#236200.0006 c.1150A>G p.K384E Ekson 11 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0007 c.1616T>C p.L539S Ekson 16 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0008 c.797G>A p.R266K Ekson 7 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0009 c.1330G>A p.D444N Ekson 12 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0010 c.502G>A p.V168M Ekson 4 Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0011 c.1224-2A>C p.W409_G453del Intron 11(delecja eksonu 12) Homocystynuria; odpowiedź na B6 OMIM#236200.0012 c.1265C>T p.P422L Ekson 12 Zakrzepica hiperhomocysteinemiczna OMIM#236200.0013 c.1397C>T p.S466L Ekson 13 Zakrzepica hiperhomocysteinemiczna OMIM#236200.0014 c.1058C>T p.T353M Ekson 10 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0015c.429C>Gp.I143MEkson 3c.684C>Ap.N228KEkson 6 c.572C>T p.T191M Ekson 5 Homocystynuria; brak odpowiedzi na B6 OMIM#236200.0016
Inne przyczyny homocystynurii thumb|Szlaki metaboliczne, których zaburzenie również może prowadzić do homocystynurii. 1) Niedobór adenozylotransferazy metioninowej I/III 2) niedobór N-metylotransferazy glicynowej (MAT I-III) 3) niedobór hydrolazy S-adenozylohomocysteiny 4) niedobory enzymów metabolizmu kobalaminy 5) zaburzenia metabolizmu metylenotetrahydrofolianu (metyleno-THF). Poza mutacją w genie CBS, znanych jest szereg innych przyczyn mogących prowadzić do gromadzenia się homocysteiny w osoczu i zwiększonego wydalania homocystyny. Grupa rzadkich, uwarunkowanych genetycznie chorób metabolicznych zaburzających przemiany kobalaminy i metylenotetrahydrofolianu określana jest łącznie jako zaburzenia remetylacji. Ich rozpoznanie w badaniu przesiewowym noworodków jest zazwyczaj niemożliwe, ponieważ metody przesiewowe opierają się na pomiarze poziomu metioniny w osoczu, a w tych schorzeniach jest on obniżony. Przebiegają za to z hiperhomocysteinemią i hiperhomocystynemią. Należą tu: Kwasica metylomalonowa z homocystynurią typu cblC (OMIM#277400) spowodowana mutacją w genie MMACHC w locus 1p34.1 kodującym białko zaangażowane w metabolizm kobalaminy (witaminy B12) [Errata:] ; jest najczęstszą chorobą metaboliczną dotyczącą przemian kobalaminy, do tej pory opisano około 250 przypadków. U pacjentów z kwasicą metylomalonową z homocystynurią typu cblC stwierdza się homocysteinemię, kwasicę metylomalonową, cystationinemię i obniżenie stężenia metioniny w osoczu. W obrazie choroby obok opóźnienia umysłowego stwierdza się nieprawidłowości hematologiczne, neurologiczne, okulistyczne i dermatologiczne; Homocystynuria spowodowana niedoborem reduktazy N(5,10)-metylenotetrahydrofolianu (OMIM*607093) wywołanym mutacjami/ polimorfizmami w genie MTHFR; Zespół Imerslund-Gräsbecka (OMIM#261100) spowodowany mutacją w genie receptora dla kompleksu kobalamina-czynnik wewnętrzny (CUBN albo AMN); Homocystynuria z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowana niedoborem reduktazy syntazy metioninowej (OMIM#236270) związana z mutacjami w genie MTRR; Homocystynuria z niedokrwistością megaloblastyczną spowodowana defektem metabolizmu kobalaminy, typ cblG (OMIM#250940) związana z mutacjami w genie MTR kodującym syntazę metioninową (metylotransferazę homocysteinową); Kwasica metylomalonowa z homocystynurią, typ cblD (OMIM%277410) spowodowana mutacjami w genie mutazy metylomalonylo-CoA, enzymu zaangażowanego w metabolizm kobalaminy; Niedobór transkobalaminy-II (OMIM#275350) spowodowany mutacjami genu TC2 kodującego transkobalaminę II, białko transportujące kobalaminę.
Ponadto, w interpretacji wyników badań przesiewowych, należy uwzględnić stany hipermetioninemii. Zaburzenia transmetylacji metioniny przebiegają z podwyższeniem poziomu metioniny w osoczu, natomiast homocysteina jest w normie lub nieznacznie podwyższona, a homocystyna nieoznaczalna. Należą tu: niedobór adenozylotransferazy metioninowej I/III (OMIM#250850)Stabler SP, Steegborn C, Wahl MC, Oliveriusova J, Kraus JP, Allen RH, Wagner C, Mudd SH (2002) Elevated plasma total homocysteine in severe methionine adenosyltransferase I/III deficiency. Metabolism 51:981-8PMID 12145770. niedobór N-metylotransferazy glicynowej (GNMT) (OMIM#606664) niedobór hydrolazy S-adenozylohomocysteinowej (OMIM+180960).
Wtórna hipermetioninemia może być ponadto obserwowana w tyrozynemii typu I, galaktozemii i przy diecie bogatobiałkowej lub wzbogaconej w metioninę.
Epidemiologia