Leki przeciwdepresyjne, antydepresanty, tymoleptyki, LPD (ATC N 06 A) − niejednolita grupa leków psychotropowych, które są stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, a zwłaszcza zaburzeń depresyjnych występujących w przebiegu chorób afektywnych (zaburzeń nastroju).
Ponadto leki przeciwdepresyjne znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychicznych takich jak zaburzenia lękowe, w tym , zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, fobia społeczna, lęk napadowy, zespół lęku uogólnionego, agorafobia, a także zaburzenia jedzenia, zespół stresu pourazowego, zaburzenia adaptacyjne i bezsenność.
Są one także stosowane w leczeniu neurastenii, bólu neuropatycznego i jako leki wspomagające w terapii bólu przewlekłego.
Rozwój terapii lekami przeciwdepresyjnymi thumb|Prozac (preparat fluoksetyny) był jednym z najczęściej stosowanych leków przeciwdepresyjnych Pierwsze prace, które były poświęcone lekom przeciwdepresyjnym, powstały w latach 50. XX wieku. W 1952 r. Delay i wsp. odnotowali przeciwdepresyjne działanie iproniazydu (pochodnej izoniazydu wykorzystywanego w leczeniu gruźlicy). Stwierdzono, że wykazuje on działanie hamujące rozkład neuroprzekaźników (współcześnie iproniazyd zaliczany jest do grupy inhibitorów monoaminooksydazy MAO).
Następnie, w 1957 roku, w szwajcarskim szpitalu psychiatrycznym Roland Kuhn dokonał przełomowego odkrycia imipraminy, pierwszego z trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Wprowadzenie ich do lecznictwa psychiatrycznego otworzyło pacjentom cierpiącym z powodu depresji nowe perspektywy i pozwoliło ograniczyć częstość stosowania zabiegów elektrowstrząsowych.
Późniejsze postępy w zakresie farmakoterapii depresji polegały na wprowadzaniu kolejnych leków o bardziej ukierunkowanych mechanizmach działania, które ograniczały się do hamowania wychwytu zwrotnego określonych monoamin, przy mniejszym lub wybiórczym powinowactwie do receptorów synaptycznych. Pozwoliło to ograniczyć działania niepożądane, które obserwowano podczas terapii wcześniej stosowanymi lekami. Przykładami mogą być tutaj fluoksetyna, wprowadzona w 1986 r., oraz wenlafaksyna, wprowadzona w 1993 r. Przyjęło się określać takie leki mianem „antydepresantów atypowych” lub „antydepresantów drugiej generacji”. Należy do nich większość obecnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych.
Aktualnie leki przeciwdepresyjne należą do najczęściej stosowanych środków farmakologicznych. Dane pochodzące ze Stanów Zjednoczonych wskazują, że w 2013 r. leki przeciwdepresyjne były najczęściej przepisywanymi przez lekarzy lekami. W wielu krajach zachodnich od lat 90. XX wieku odnotowuje się wzrost liczby osób korzystających z leków przeciwdepresyjnych. Wzrost ten przypisuje się m.in. czynnikom socjoekonomicznym, jak również częstszemu rozpoznawaniu zaburzeń psychicznych, rozszerzeniu wskazań do stosowania owych leków (zwłaszcza o zaburzenia lękowe) i zmniejszaniu się problemu stygmatyzacji osób korzystających z tych leków.
Podział thumb|Blister z dziesięcioma tabletkami doustnymi Zoloft zawierającymi po 50 mg sertraliny jako substancji czynnej Ze względu na mechanizm działania i budowę chemiczną wyróżnia się: Inhibitory wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników Leki te hamują wychwyt zwrotny neuroprzekaźników (m.in. serotoniny, noradrenaliny, dopaminy lub w mniejszym stopniu innych monoamin) ze szczeliny synaptycznej, zwiększając w niej stężenie tych monoamin. Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD) − nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny – np. klomipramina, amitryptylina, imipramina, dezypramina, dibenzepina, doksepina, opipramol, pipofezyna, noksyptylina – inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny – np. maprotylina Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) – np. wenlafaksyna, milnacipran, duloksetyna (sNRI) – np. reboksetyna Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) − np. fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina, citalopram, escitalopram, dapoksetyna, Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NDRI) – np. bupropion i amineptyna
Leki o receptorowych mechanizmach działania Antagonisty receptora alfa2 – np. mianseryna Inhibitory wychwytu serotoniny, blokujące receptor serotoninowy 5HT2 () – np. trazodon i Antagonisty receptorów adrenergicznych alfa2, 5HT2, 5HT3 – np. mirtazapina
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) Odwracalne inhibitory monoaminooksydazy typu A (IMAO-A) – np. moklobemid Nieodwracalne inhibitory monoaminooksydazy – np. fenelzyna, izokarboksazyd, , iproniazyd
Leki o innych mechanizmach działania Zwiększające wychwyt zwrotny serotoniny – np. tianeptyna Agonista|Agonisty receptorów melatonergicznych MT1 i MT2 oraz antagonisty receptorów 5-HT2C – np. agomelatyna Prekursory acetylocholiny – np. deanol Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i częściowe agonisty receptora 5-HT1 – np. wilazodon (SMS, z ) – np. wortioksetyna
Mechanizm działania Mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych nie są w pełni poznane. Ich działanie wiąże się z korzystnym wpływem na procesy patogenetyczne leżące u podłoża zespołów depresyjnych i lękowych o różnych przyczynach; nie ma jednak wiarygodnych przesłanek, że działanie to dotyczy czynników etiologicznych. Ich bezpośrednie działania, w obrębie różnych systemów neuroprzekaźnikowych, obejmują: hamowanie degradacji monoamin (pełniących funkcje neuroprzekaźników) hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin bezpośrednie działanie na określone receptory synaptyczne wpływ na przekazywanie sygnałów wewnątrz neuronu. Szeroko stosowany, przedstawiony powyżej, podział leków przeciwdepresyjnych uwzględnia tylko bezpośredni, pierwszy etap ich wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. Natomiast sprzężenia pomiędzy systemami neuroprzekaźników sprawiają, że ich dalsze, pośrednie skutki działania są znacznie bardziej złożone i trudniejsze do określenia. Niemniej jednak, istnieją dwa modele teoretyczne działania leków przeciwdepresyjnych, które uznaje się za najbardziej trafne:
Model wpływu na wrażliwość receptorów synaptycznych thumb|Wpływu leku przeciwdepresyjnego na:1) ilość neuroprzekaźnika w synapsach (fioletowy),2) receptory synaptyczne dla neuroprzekaźników (ciemnozielony),3) stan kliniczny pacjenta (kolor jasnozielony). Po rozpoczęciu terapii lekiem przeciwdepresyjnym ilość neuroprzekaźnika w połączeniach synaptycznych stosunkowo szybko wzrasta. Wskutek tego, stopniowo dochodzi do obniżenia się progu wrażliwości receptorów synaptycznych, co określa się mianem desensytyzacji receptorów (ang. desensitization). Czasowa zbieżność tego skutku działania leków przeciwdepresyjnych z obserwowaną po ich zastosowaniu redukcją objawów depresyjnych pozwala przyjąć, że owe zmiany receptorowe są istotnym elementem mechanizmu ich terapeutycznego działania – innymi słowy, pośredniczą w uzyskiwaniu poprawy klinicznej. Jednocześnie przypuszcza się, że te same zmiany receptorowe skutkują korzystnym wpływem leków przeciwdepresyjnych na objawy lękowe oraz szybkim ustępowaniem działań niepożądanych (zwykle, jeżeli są obecne działania niepożądane, to występują one w pierwszych dniach stosowania leku, a następnie stopniowo ustępują). Upraszczając implikacje teorii receptorowej, zakłada się, że za występowanie depresji może odpowiadać stan wyczerpania zasobów neuroprzekaźników w połączeniach synaptycznych i towarzyszący mu efekt podwyższonej wrażliwości receptorów synaptycznych (). Opisany mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych przypisuje się przede wszystkim lekom blokującym wychwyt zwrotny neuroprzekaźników (np. trójcyklicznym lekom przeciwdepresyjnym lub selektywnym inhibitorom wychwytu zwrotnego serotoniny) oraz tym, które hamują działanie monoaminooksydazy (MAO), enzymu odpowiadającego za rozkładanie cząsteczek neuroprzekaźników (np. moklobemid).
Model wpływu na ekspresję genów Teoria ta zakłada, że w depresji mają miejsce zaburzenia regulacji ekspresji genów odpowiadających za powstawanie czynników neurotropowych (ang. neurotrophic factors), zwłaszcza neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), co prowadzi do atrofii, apoptozy kluczowych neuronów okolicy hipokampa. Zakłada się, że ekspresja tych genów uzależniona jest od aktywności neuroprzekaźników. Wdrożenie terapii lekiem przeciwdepresyjnym, poprzez wpływ na aktywność neuroprzekaźników, prowadzi do aktywacji odpowiednich genów i dezaktywacji innych. Pośród wielu zmian w ekspresji genów wywołanych przez leki przeciwdepresyjne stwierdzono, że dochodzi do ekspresji genu kodującego BDNF. Teoria ta jest w znacznym zakresie zbieżna z powyżej wymienioną hipotezą dotyczącą stopnia wrażliwości receptorów, niemniej jednak jest bardziej złożona. Pozwala ona także wyjaśnić zjawisko lekooporności, nierzadko obserwowane w przebiegu zaburzeń depresyjnych.
Efekt placebo i wzmocniony efekt placebo Subiektywna ocena następstw stosowania leków przeciwdepresyjnych w pewnym stopniu zależy od efektów placebo i nocebo. Z tego powodu każdy lek przeciwdepresyjny poddawany jest badaniom klinicznym, podczas których porównuje się jego skuteczność z efektami podawania placebo. Spośród badanych substancji wyłącznie te, których efektywność lecznicza jest istotnie wyższa niż placebo, są rekomendowane do stosowania w terapii zaburzeń psychicznych. Tym niemniej zarzuca się, że badania kliniczne niezwykle rzadko obejmują grupy przyjmujące tzw. aktywne placebo, a więc placebo niezawierające aktywnego składnika leku z jakim jest porównywane, ale wywołujące podobne skutki uboczne do porównywanego z nimi leku. Z tego powodu istnieje hipoteza, że korzyści wynikające ze stosowania leków przeciwdepresyjnych można przypisać głównie efektowi placebo lub wzmocnionemu efektowi placebo, do którego ma dochodzić wskutek zorientowania się przez pacjenta uczestniczącego w badaniu klinicznym, do której z porównywanych grupy został on przydzielony (tj. czy podano mu lek czy placebo), np. w oparciu o obserwowane u siebie efekty uboczne. Rzekomym potwierdzeniem powyższej hipotezy mają być metaanalizy ukazujące związek pomiędzy efektem placebo a efektem działania antydepresantów takich jak fluoksetyna, badania nad innymi substancjami mogącymi wpływać na nastrój (dziurawcem zwyczajnym, lekami przeciwpsychotycznymi, stymulantami, lekami ziołowymi), badania porównawcze efektów działania leków przeciwdepresyjnych z placebo niezawierającym leku, ale wywołującym podobne skutki uboczne do antydepresantów (aktywne placebo), czy też sugestie, że zwiększanie dawki paroksetyny i maprotyliny nie wpływa na jakość leczenia. Badania te są jednak uznawane za kontrowersyjne i krytykowane m.in. z powodu niewłaściwego doboru uczestników, stosowania jednej miary natężenia depresji, czy też nieuwzględniania specyficznych grup pacjentów. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy interpretowaniu efektu działania antydepresantów jako ograniczającego się do efektu placebo lub wzmocnionego efektu placebo. Powszechnie przyjmuje się, że dowody potwierdzające istotnie wyższą skuteczność leczniczą antydepresantów niż placebo, są przeważające.
Profil działania i możliwe działania niepożądane Tzw. leki przeciwdepresyjne są niejednorodną grupą substancji o zróżnicowanej budowie chemicznej, mechanizmach działania, cechach wpływu psychotropowego, rodzajach działań niepożądanych, farmakokinetyce i ryzyku interakcji z innymi lekami. Ponadto reakcje na ten sam lek przeciwdepresyjny mogą być znacząco odmienne u różnych pacjentów (osobnicza zmienność w odpowiedzi na lek). Z tych powodów przewidzenie tego, jakie działania niepożądane wystąpią u poszczególnych pacjentów często jest utrudnione.
Większość działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych ma charakter łagodny i przemijający. Zwykle występują one w ciągu pierwszych dni stosowania leku.