Obwieszczenie Ministra Zdrowiaz dnia 18 marca 2019 r.w sprawie ogłoszenia jednolitego tekstu rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania Spis treści Treść obwieszczenia Załącznik - Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania Załącznik nr 1 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania Załącznik nr 2 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24) 25) 26) Rozdział 1 - FARMACEUTYCZNY SYSTEM JAKOŚCI Rozdział 2 - PRACOWNICY Rozdział 3 - POMIESZCZENIA I URZĄDZENIA Rozdział 4 - DOKUMENTACJA Rozdział 5 - PRODUKCJA Rozdział 6 - KONTROLA JAKOŚCI Rozdział 7 - DZIAŁANIA ZLECANE NA ZEWNĄTRZ Rozdział 8 - REKLAMACJE, WADY JAKOŚCIOWE I WYCOFANIE PRODUKTU Rozdział 9 - INSPEKCJE WEWNĘTRZNE Załącznik nr 3 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych Załącznik nr 4 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania dotyczące dokumentacji związanej z wytwarzaniem Załącznik nr 5 - Dodatkowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania Treść obwieszczenia 1. Na podstawie art. 16 ust. 3 ustawy z dnia 20 lipca 2000 r. o ogłaszaniu aktów normatywnych i niektórych innych aktów prawnych (Dz. U. z 2017 r. poz. 1523 oraz z 2018 r. poz. 2243) ogłasza się w załączniku do niniejszego obwieszczenia jednolity tekst rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. poz. 1979), z uwzględnieniem zmiany wprowadzonej rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 19 czerwca 2017 r. zmieniającym rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. poz. 1349). 2. Podany w załączniku do niniejszego obwieszczenia tekst jednolity rozporządzenia nie obejmuje § 2 i § 3 rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 19 czerwca 2017 r. zmieniającego rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. poz. 1349), które stanowią: „ § 2. 1. Wytwórcy i importerzy produktu leczniczego, wytwórcy, importerzy i dystrybutorzy substancji czynnej oraz wytwórcy i importerzy substancji pomocniczej dostosują prowadzoną działalność do wymagań określonych w załączniku nr 5 do rozporządzenia zmienianego w § 1, w brzmieniu nadanym niniejszym rozporządzeniem, w terminie 30 dni od dnia jego wejścia w życie. 2. Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów produktu leczniczego, wytwórców, importerów i dystrybutorów substancji czynnej oraz wytwórców i importerów substancji pomocniczej, z zakresu spełnienia wymagań określonych w załączniku nr 5 do rozporządzenia zmienianego w § 1 w aneksie 15 i aneksie 16, wszczętych i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia stosuje się przepisy dotychczasowe. § 3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia. ” . Załącznik - Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania1)Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 10 stycznia 2018 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 95). Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2019 r. poz. 499 i 399) zarządza się, co następuje: § 1. Rozporządzenie określa: 1) ogólne wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania zawarte w załączniku nr 1 do rozporządzenia; 2) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania produktów leczniczych zawarte w załączniku nr 2 do rozporządzenia; 3) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych zawarte w załączniku nr 3 do rozporządzenia; 4) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania dotyczące dokumentacji związanej z wytwarzaniem zawarte w załączniku nr 4 do rozporządzenia; 5) dodatkowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania zawarte w załączniku nr 5 do rozporządzenia. § 2. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia2)Rozporządzenie zostało ogłoszone w dniu 27 listopada 2015 r., z wyjątkiem pkt 3.6 i 5.20 załącznika nr 2 do rozporządzenia, w zakresie dotyczącym oceny toksykologicznej, które wchodzą w życie z dniem: 1) 30 listopada 2015 r., w przypadku produktów leczniczych wytwarzanych dotychczas w pomieszczeniach, w których wytwarza się także inne produkty lecznicze; 2) 31 maja 2016 r., w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych wytwarzanych dotychczas w pomieszczeniach, w których wytwarza się wyłącznie produkty lecznicze weterynaryjne.3)Niniejsze rozporządzenie było poprzedzone rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. z 2014 r. poz. 318), które utraciło moc z dniem 8 lutego 2015 r. w związku z wejściem w życie ustawy z dnia 19 grudnia 2014 r. o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz niektórych innych ustaw (Dz. U. z 2015 r. poz. 28). 1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 10 stycznia 2018 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 95). 2) Rozporządzenie zostało ogłoszone w dniu 27 listopada 2015 r. 3) Niniejsze rozporządzenie było poprzedzone rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 1 października 2008 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. z 2014 r. poz. 318), które utraciło moc z dniem 8 lutego 2015 r. w związku z wejściem w życie ustawy z dnia 19 grudnia 2014 r. o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz niektórych innych ustaw (Dz. U. z 2015 r. poz. 28). Załącznik nr 1 - Ogólne wymagania dobrej praktyki wytwarzania 1. Wytwórca dokonuje regularnego przeglądu stosowanych przez siebie metod wytwarzania, uwzględniając postęp naukowy i techniczny oraz postęp w pracach badawczo-rozwojowych nad produktem leczniczym. 2. W przypadku konieczności wprowadzenia zmian do dokumentacji stanowiącej podstawę do dopuszczenia produktu leczniczego do obrotu lub dokumentacji stanowiącej podstawę wydania pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego wytwórca składa wniosek do Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych o wprowadzenie takiej zmiany. 3. Wytwórca opracuje i stosuje System Zapewnienia Jakości w wytwarzaniu produktów leczniczych. 4. Wytwórca w danym miejscu wytwarzania zatrudni zespół kompetentnych, wykształconych i wyszkolonych pracowników umożliwiających zapewnienie jakości przy wytwarzaniu produktów leczniczych. 5. Zakres obowiązków i odpowiedzialności oraz uprawnienia kierownictwa, w tym Osób Wykwalifikowanych odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie Dobrej Praktyki Wytwarzania, określa się w formie pisemnej. Zależności służbowe są określone w schemacie organizacyjnym przedsiębiorstwa. 6. Schemat organizacyjny przedsiębiorstwa, zakresy obowiązków i odpowiedzialności są zatwierdzone zgodnie z procedurami wewnętrznymi wytwórcy. 7. Pracownicy przechodzą szkolenie wstępne oraz ustawiczne szkolenia uzupełniające i dokształcające. Skuteczność szkoleń jest weryfikowana. Szkolenia obejmują co najmniej teorię i praktykę funkcjonowania Systemu Zapewnienia Jakości oraz Dobre Praktyki Wytwarzania. 8. Wytwórca opracuje i stosuje programy zachowania higieny, odpowiednie do rodzaju działalności i zakresu wytwarzania. Programy zachowania higieny obejmują w szczególności procedury dotyczące kontroli zdrowia, higieny i odzieży roboczej pracowników. 9. Pomieszczenia i urządzenia, w których wytwarza się produkty lecznicze, są rozmieszczone, zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane odpowiednio do wykonywanych operacji, do których są przeznaczone. 10. Rozmieszczenie, budowa i działanie urządzeń oraz rozmieszczenie i konstrukcja pomieszczeń uwzględniają konieczność ograniczenia do minimum ryzyka popełniania pomyłek oraz umożliwiają skuteczne czyszczenie i konserwację, w celu uniknięcia zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczeń innym materiałem lub produktem, zwanym dalej „zanieczyszczeniem krzyżowym”, oraz jakiegokolwiek niepożądanego wpływu na jakość produktów. 11. Pomieszczenia i urządzenia przeznaczone do wytwarzania, które mają istotny wpływ na jakość produktów, podlegają odpowiedniej kwalifikacji i walidacji. 12. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujący specyfikacje, receptury, instrukcje wytwarzania i pakowania oraz procedury i zapisy dotyczące wykonywania różnych operacji związanych z wytwarzaniem. Dokumenty te są sformułowane w jasny sposób, wolne od błędów i aktualizowane. 13. Dokumentacja, o której mowa w pkt 12, obejmuje uprzednio przygotowane, ogólne procedury dotyczące operacji i warunków wytwarzania oraz specyficzne dokumenty dotyczące serii produktu leczniczego, tak aby umożliwić prześledzenie historii wytwarzania danej serii produktu leczniczego oraz zmian wprowadzanych podczas rozwoju badanego produktu leczniczego. 14. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii produktów leczniczych przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności serii, której dotyczą, ale nie krócej niż przez pięć lat od dnia zwolnienia serii do obrotu. 15. Dokumenty dotyczące wytwarzania poszczególnych serii badanych produktów leczniczych przechowuje się co najmniej przez pięć lat po zakończeniu albo formalnym przerwaniu ostatniego badania klinicznego, do którego użyto daną serię. 16. W przypadku stosowania systemów elektronicznych, techniki fotograficznej lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca zwaliduje te systemy. Walidacja potwierdzi, że zarejestrowane dane będą prawidłowo przechowywane przez wymagany czas. Wytwórca będzie udostępniał te dane właściwym organom na ich żądanie. 17. Dane przechowywane w systemach, o których mowa w pkt 16, są łatwo dostępne w czytelnej formie, chronione przed utratą lub zniszczeniem, w szczególności przez wykonanie kopii lub przetworzenie w innym systemie przechowywania danych, przy czym wytwórca ma możliwość odtworzenia historii przetwarzania danych. 18. Operacje produkcyjne są przeprowadzane zgodnie z uprzednio opracowanymi instrukcjami i procedurami oraz zgodnie z wymaganiami określonymi w niniejszym rozporządzeniu. W celu skutecznej kontroli procesu wytwarzania zapewnia się właściwe i wystarczające środki techniczne oraz organizacyjne. Odchylenia od ustalonego przebiegu procesu oraz wady produktu leczniczego są udokumentowane, a ich przyczyny dokładnie wyjaśnione. 19. Wytwórca stosuje odpowiednie środki techniczne lub organizacyjne zapobiegające zanieczyszczeniom krzyżowym i pomieszaniu produktów leczniczych. W przypadku badanych produktów leczniczych szczególną uwagę zwraca się na postępowanie z produktem podczas i po wykonaniu operacji związanych z zakodowaniem. 20. W przypadku produktów leczniczych nowe procesy oraz istotne zmiany w procesach wytwarzania produktów leczniczych podlegają zwalidowaniu. Krytyczne etapy procesów wytwarzania są regularnie rewalidowane. 21. W przypadku badanych produktów leczniczych, proces wytwarzania jest zwalidowany w możliwym zakresie, z uwzględnieniem stanu badań naukowych i prac rozwojowych dotyczących badanego produktu leczniczego. Walidacji poddane są co najmniej krytyczne etapy procesu. Etapy dotyczące projektowania i rozwoju procesu wytwarzania są w pełni udokumentowane. 22. Wytwórca ustanawia i stosuje system kontroli jakości zarządzany przez osobę niezależną od Działu Produkcji i posiadającą odpowiednie kwalifikacje. 23. Osoba, o której mowa w pkt 22, ma do swojej dyspozycji co najmniej jedno laboratorium kontroli jakości, z odpowiednim zespołem pracowników i wyposażeniem umożliwiającym wykonywanie niezbędnych kontroli oraz badań materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, produktów pośrednich i produktów końcowych. 24. W przypadku produktów leczniczych, w tym produktów leczniczych importowanych, badania może przeprowadzić laboratorium kontrolne przyjmujące zlecenie na podstawie umowy, o której mowa w art. 50 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2019 r. poz. 499, z późn. zm.). 25. W przypadku badanych produktów leczniczych sponsor zapewnia, że laboratorium kontrolne przyjmujące zlecenie wykona zlecone badania zgodnie z dokumentacją, na podstawie której zostało wydane pozwolenie na przeprowadzenie badań klinicznych. Jeżeli badane produkty lecznicze są importowane, wykonanie analiz nie jest obowiązkowe. 26. Podczas kontroli produktu końcowego przed zwolnieniem do obrotu lub do użycia w badaniach klinicznych, system kontroli jakości uwzględnia wyniki analiz oraz inne istotne informacje, w szczególności warunki produkcji i wyniki kontroli procesu, ocenę dokumentacji produkcyjnej oraz zgodność ze specyfikacją produktu wraz z opakowaniem końcowym. 27. Próby z danej serii produktu leczniczego końcowego przechowuje się co najmniej przez rok po upływie terminu ważności. 28. W przypadku badanych produktów leczniczych przechowuje się próby produktu luzem o odpowiedniej wielkości z wytworzonej serii produktu luzem oraz kluczowych składników opakowania użytych do zapakowania wytworzonej serii produktu końcowego. 29. Próby, o których mowa w pkt 28, są przechowywane co najmniej przez dwa lata po zakończeniu lub formalnym przerwaniu ostatniego badania klinicznego, do którego była użyta dana seria, w zależności od tego, który z tych terminów wypada później. 30. Próby materiałów używanych do produkcji, z wyjątkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje się co najmniej przez dwa lata od dnia zwolnienia serii produktu leczniczego do obrotu. Okres przechowywania może być skrócony, jeżeli określony w specyfikacji okres trwałości materiału jest krótszy. 31. W przypadku materiałów wyjściowych lub produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w małych ilościach, albo takich, których przechowywanie związane jest ze szczególnym ryzykiem, wytwórca, za zgodą Głównego Inspektora Farmaceutycznego, może określić inne warunki pobierania i przechowywania prób. 32. Przechowywane próby udostępnia się organom Państwowej Inspekcji Farmaceutycznej na ich żądanie. 33. Wytwórca rejestruje i rozpatruje reklamacje oraz zapewnia stosowanie skutecznego systemu niezwłocznego wycofywania serii produktu leczniczego z obrotu. Wytwórca powiadamia Głównego Inspektora Farmaceutycznego o okoliczności, która może być powodem ograniczeń w dostawach lub wycofania z obrotu serii produktu leczniczego, i wskazuje państwa, do których produkt leczniczy został wysłany. 34. Wytwórca badanych produktów leczniczych we współpracy ze sponsorem opracuje i stosuje system rejestracji i rozpatrywania reklamacji oraz skuteczny system niezwłocznego wycofywania badanego produktu, który został już dostarczony. 35. Wytwórca rejestruje reklamacje dotyczące wady produktu, wyjaśnia przyczynę powstania wady i informuje Głównego Inspektora Farmaceutycznego i Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych o wadach mogących być przyczyną wycofania produktu lub decyzji o ograniczeniu dostaw. 36. W przypadku badanych produktów leczniczych wytwórca identyfikuje miejsca, w których prowadzono badania, i wskazuje państwa, do których produkt został wysłany. W przypadku badanych produktów leczniczych, które posiadają pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, wytwórca badanego produktu leczniczego, we współpracy ze sponsorem, powiadamia podmiot odpowiedzialny o wadzie produktu dopuszczonego do obrotu na podstawie tego pozwolenia. 37. Sponsor wdraża procedurę niezwłocznego odślepienia produktów leczniczych (tj. ujawnienia tożsamości produktu zaślepionego), konieczną do niezwłocznego wycofania danego produktu w sposób, o którym mowa w pkt 34. Sponsor zapewni, że procedura ujawni tożsamość zaślepionego produktu tylko w takim zakresie, w jakim jest to konieczne. 38. Wytwórca przeprowadza systematyczne inspekcje wewnętrzne, będące częścią Systemu Zapewnienia Jakości, mające na celu sprawdzanie stopnia wdrożenia i przestrzegania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz podejmuje niezbędne działania naprawcze. 39. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji wewnętrznych oraz dokumentację dotyczącą wykonania zaleconych działań naprawczych przez okres i w sposób opisany w procedurach Systemu Zapewnienia Jakości. 40. W przypadku badanych produktów leczniczych informacje umieszczane na etykietach mają zapewnić ochronę uczestnika badania, zidentyfikowanie produktu i badania oraz ułatwić właściwe użycie badanego produktu leczniczego. Załącznik nr 2 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych Użyte w załączniku określenia oznaczają: 1) bilans - porównanie teoretycznej i rzeczywiście wytworzonej ilości materiału lub produktu, z uwzględnieniem dopuszczalnych tolerancji wynikających z normalnej zmienności procesu; 2) kalibracja - uruchomienie postępowania, które ustali w wyspecyfikowanych warunkach związek pomiędzy wartością wskazaną przez instrument pomiarowy lub system pomiarowy lub wartością otrzymaną w wyniku pomiaru fizycznego i porównanie ich ze znanymi wartościami standardu referencyjnego; 3) Kontrola Jakości - część Dobrej Praktyki Wytwarzania związana z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a także z organizacją, dokumentacją oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniającymi, że niezbędne i właściwe badania są rzeczywiście wykonywane i materiały nie są zwalniane do użycia, a produkty do sprzedaży lub dystrybucji, dopóki ich jakość nie została oceniona jako zadowalająca; 4) kontrola wewnątrzprocesowa - czynności kontrolne obejmujące monitorowanie i w miarę potrzeb korygowanie procesu wytwarzania w celu zapewnienia, że produkt odpowiada wymaganiom własnej specyfikacji, a kontrola środowiska lub wyposażenia może być również uwzględniana jako część kontroli procesu; 5) kwalifikacja - działanie mające na celu wykazanie i udokumentowanie, że urządzenia lub instalacje pomocnicze są odpowiednio zainstalowane, pracują właściwie, a ich działanie rzeczywiście prowadzi do uzyskania oczekiwanych wyników (kwalifikacja jest częścią walidacji, lecz poszczególne, pojedyncze etapy kwalifikacji nie stanowią procesu walidacji); 6) kwarantanna - przechowywanie oddzielonych fizycznie lub administracyjnie materiałów lub produktów w okresie oczekiwania na decyzję o ich zwolnieniu lub odrzuceniu; 7) materiał opakowaniowy - materiał użyty do pakowania produktu leczniczego, z wyjątkiem opakowań zbiorczych używanych do transportu i wysyłki; materiały opakowaniowe dzielą się na bezpośrednie i zewnętrzne, w zależności od tego, czy mają one bezpośrednio stykać się z produktem, czy nie; 8) numer serii (albo numer szarży) - unikalna kombinacja cyfr lub liter, która jednoznacznie identyfikuje serię (albo szarżę); 9) odchylenie - odstępstwo od zatwierdzonej instrukcji lub ustalonego wymagania; 10) odzysk - wprowadzenie całości lub części poprzednich serii o wymaganej jakości do innej serii w określonym etapie wytwarzania; 11) pakowanie - operacje, łącznie z napełnianiem i etykietowaniem, którym poddany jest produkt luzem, tak aby mógł stać się produktem końcowym, przy czym napełnianie sterylne zwykle nie jest traktowane jako część pakowania produktu luzem, lecz jako napełnianie opakowań bezpośrednich; 12) powtórne przetwarzanie - poddanie całości lub części serii produktu o nieodpowiedniej jakości pochodzącej z określonego etapu wytwarzania jednej lub wielu dodatkowym operacjom technologicznym, tak aby przywrócić jej jakość zgodną z wymaganiami; 13) procedura - udokumentowany opis działań, które mają być dokonane, środków ostrożności, które mają być przedsięwzięte, oraz pomiarów, które mają być wykonane, pozostających w bezpośrednim lub pośrednim związku z wytwarzaniem produktu leczniczego; 14) produkcja - czynności związane z przygotowaniem produktu leczniczego, począwszy od przyjęcia materiałów poprzez przetwarzanie i pakowanie aż do uzyskania produktu końcowego; 15)