Rozporządzenie Ministra Zdrowiaz dnia 16 września 2020 r.zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania 1)Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 27 sierpnia 2020 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 1470 i 1541). Spis treści Treść rozporządzenia Załącznik nr 1 - Aneks 2 Wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych do stosowania u ludzi Załącznik nr 2 - Aneks 17 Zwalnianie w czasie rzeczywistym i zwalnianie parametryczne do obrotu Załącznik nr 3 - Szczegółowe wymagania dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej Treść rozporządzenia 2)Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji wdraża dyrektywę Komisji (UE) 2017/1572 z dnia 15 września 2017 r. uzupełniającą dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady w odniesieniu do zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 44). Na podstawie art. 39 ust. 5 pkt 1 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2020 r. poz. 944 i 1493) zarządza się, co następuje: § 1. W rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz. U. z 2019 r. poz. 728) wprowadza się następujące zmiany: 1) w § 1 w pkt 5 kropkę zastępuje się średnikiem i dodaje się pkt 6 w brzmieniu: „ 6) szczegółowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania produktów leczniczych terapii zaawansowanej zawarte w załączniku nr 6 do rozporządzenia. ” ; 2) w załączniku nr 5 do rozporządzenia: a) aneks 2 otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 1 do niniejszego rozporządzenia, b) aneks 17 otrzymuje brzmienie określone w załączniku nr 2 do niniejszego rozporządzenia; 3) dodaje się załącznik nr 6 do rozporządzenia w brzmieniu określonym w załączniku nr 3 do niniejszego rozporządzenia. § 2. Do postępowań dotyczących wytwórców i importerów produktu leczniczego, wytwórców, importerów i dystrybutorów substancji czynnej oraz wytwórców i importerów substancji pomocniczej, z zakresu spełnienia wymagań określonych w aneksie 2 i aneksie 17 w załączniku nr 5 do rozporządzenia zmienianego w § 1, wszczętych i niezakończonych przed dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia stosuje się przepisy dotychczasowe. § 3. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 30 dni od dnia ogłoszenia. 1) Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 27 sierpnia 2020 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. poz. 1470 i 1541). 2) Niniejsze rozporządzenie w zakresie swojej regulacji wdraża dyrektywę Komisji (UE) 2017/1572 z dnia 15 września 2017 r. uzupełniającą dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady w odniesieniu do zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 238 z 16.09.2017, str. 44). Załącznik nr 1 - Aneks 2 Wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych do stosowania u ludzi Użyte w Aneksie 2 określenia oznaczają: 1) adiuwant - substancja chemiczna lub biologiczna wzmacniająca reakcję immunologiczną na antygen; 2) antygeny - substancje (np. toksyny, obce białka, bakterie, komórki tkanek) zdolne do wywoływania specyficznych odpowiedzi immunologicznych; 3) bank komórek - zbiór odpowiednich pojemników, których zawartość ma jednorodny skład, przechowywanych w określonych warunkach, przy czym w każdym pojemniku znajduje się podwielokrotność, rozdzielona z jednej puli komórek; 4) biologiczny produkt leczniczy - produkt, którego substancją czynną jest substancja biologiczna, przy czym substancją biologiczną jest substancja wytwarzana lub pozyskiwana z materiału biologicznego, której jakość jest określona przez badania fizyko-chemiczno-biologiczne, proces wytwarzania i kontrolę procesu wytwarzania; za biologiczne produkty lecznicze uznaje się: a) produkty immunologiczne, b) produkty krwiopochodne, c) produkty lecznicze opracowane za pomocą jednego z następujących procesów biotechnologicznych: technologia rekombinacji DNA, kontrolowana ekspresja genów kodujących białka aktywne biologicznie u prokariotów i eukariotów, w tym transformowane komórki ssaków, metodami hybrydomy i przeciwciał monoklonalnych, d) weterynaryjne produkty lecznicze, w tym produkty niepochodzące z biotechnologii, przeznaczone głównie do stosowania jako środki zwiększające wydajność w celu pobudzenia wzrostu lub zwiększenia wydajności leczonych zwierząt, e) produkty lecznicze terapii zaawansowanej w rozumieniu art. 2 ust. 1 lit. a rozporządzenia (WE) nr 1394/2007 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 13 listopada 2007 r. w sprawie produktów leczniczych terapii zaawansowanej i zmieniającego dyrektywę 2001/83/WE oraz rozporządzenie (WE) nr 726/2004 (Dz. Urz. UE L 324 z 10.12.2007, str. 121, Dz. Urz. UE L 87 z 31.03.2009, str. 174 oraz Dz. Urz. UE L 348 z 31.12.2010, str. 1) obejmujące produkty lecznicze terapii genowej, produkty lecznicze somatycznej terapii komórkowej i produkty inżynierii tkankowej; 5) gen - sekwencja DNA kodująca jedno (lub więcej) białek; 6) hybrydoma - nieśmiertelna linia komórkowa, która wytwarza pożądane przeciwciała monoklonalne i zazwyczaj jest uzyskiwana w wyniku fuzji limfocytów B z komórkami nowotworowymi; 7) komórki odżywcze - komórki wykorzystywane w równoległej hodowli w celu utrzymania pluripotencjalnych komórek macierzystych. Typowe warstwy komórek odżywczych do hodowli ludzkich embrionalnych komórek macierzystych zawierają fibroblasty uzyskane z mysich embrionów lub z ludzkich embrionów przetworzonych w sposób zapobiegający podziałowi; 8) macierzysty bank komórek (MCB) - część z pojedynczej puli komórek przygotowanych w określonych warunkach z wybranego klonu komórki, rozdzielona do kilku pojemników i przechowywana w określonych warunkach, która jest podstawą do utworzenia wszystkich roboczych banków komórek; 9) macierzysty bank komórek transgenicznych - część z pojedynczej puli komórek transgenicznych przygotowanych w określonych warunkach z wybranego klonu komórki transgenicznej (w odniesieniu do roślin lub zwierząt transgenicznych), rozdzielona do kilku pojemników i przechowywana w określonych warunkach, która jest podstawą do utworzenia wszystkich roboczych banków komórek; 10) materiał wolny od specyficznych patogenów - materiał pochodzenia zwierzęcego (np. kurczęta, embriony, hodowle komórkowe) używany w procesie wytwarzania lub kontroli jakości biologicznych produktów leczniczych otrzymanych z grup zwierząt (np. stad bydła albo gromad ptaków) wolny od specyficznych patogenów, przy czym takie stada lub gromady tworzą zwierzęta mające wspólne środowisko i mające własnych opiekunów, którzy nie mają kontaktu z grupami spoza stada lub gromady; 11) materiały wyjściowe - każda substancja pochodzenia biologicznego, taka jak mikroorganizmy, narządy i tkanki pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, komórki lub płyny (w tym krew lub osocze) pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego oraz biotechnologiczne konstrukty komórkowe (substraty komórkowe, niezależnie od tego, czy są rekombinowane, czy nie, w tym komórki macierzyste); 12) obciążenie biologiczne (tzw. bioburden) - poziom i rodzaj (dozwolony lub nie) mikroorganizmów obecnych w materiałach wyjściowych, podłożach, substancjach biologicznych, produktach pośrednich lub produktach. Jeżeli poziom lub rodzaj wykracza poza specyfikację, obciążenie biologiczne uznawane jest za zanieczyszczenie; 13) obszar - określona grupa pomieszczeń w budynku związanych z wytwarzaniem jednego lub wielu produktów, obsługiwany przez wspólną centralę wentylacyjną; 14) organizm genetycznie zmodyfikowany (GMO) - organizm inny niż ludzki, w którym materiał genetyczny został zmieniony w sposób niezachodzący w warunkach naturalnych wskutek krzyżowania lub naturalnej rekombinacji, w szczególności przy zastosowaniu następujących technik: a) rekombinacji kwasów nukleinowych obejmujących formowanie nowych kombinacji materiału genetycznego przez włączenie cząsteczek kwasu nukleinowego otrzymanego w dowolny sposób poza organizmem do wirusa, plazmidu bakterii lub wektora oraz ich przenoszenie do biorcy, w którym nie występują w warunkach naturalnych, ale w którym są zdolne do ciągłego powielania, b) bezpośredniego włączenia materiału genetycznego przygotowanego poza organizmem, w tym mikroiniekcji, makroiniekcji lub mikrokapsułkowania, c) łączenia komórek, w tym fuzji protoplastów, lub technik hybrydyzacji, w wyniku których drogą fuzji dwóch lub większej liczby komórek tworzy się żywe komórki o nowej kombinacji dziedzicznego materiału genetycznego; 15) organizm transgeniczny - organizm zawierający obcy gen we własnym genomie w celu ekspresji biologicznych materiałów farmaceutycznych; 16) Osoba Odpowiedzialna w banku tkanek i komórek - osoba, która posiada: a) dyplom, świadectwo lub inne dowody formalnych kwalifikacji w dziedzinie nauk medycznych lub biologicznych, zdobyte na podstawie ukończenia studiów uniwersyteckich lub szkolenia uznanego przez dane państwo członkowskie za równorzędne, b) przynajmniej dwuletnie doświadczenie zawodowe w pokrewnych dziedzinach; 17) poziom bezpieczeństwa biologicznego - standard zabezpieczeń wymagany do zapewnienia bezpiecznej pracy z organizmami o różnym stopniu zagrożenia, począwszy od BSL1 (najniższe ryzyko, mało prawdopodobne wywołanie choroby ludzi) po BSL4 (najwyższe ryzyko, możliwość wywołania ciężkiej choroby, która może rozprzestrzenić się, brak skutecznej profilaktyki lub leczenia); 18) produkt pośredni - materiał uzyskany podczas etapów produkcji substancji czynnej, który ulega dalszym przemianom cząsteczkowym lub oczyszczaniu, zanim stanie się substancją czynną; produkty pośrednie mogą być wydzielane albo nie - wymagania odnoszą się tylko do tych produktów pośrednich, które są wytwarzane od etapu, który wytwórca substancji czynnej zdefiniował jako początek jej wytwarzania; 19) przeciwciało - białka wytwarzane przez limfocyty B wiążące się ze specyficznymi antygenami; przeciwciała można podzielić na dwa główne typy na podstawie kluczowych różnic w ich metodach wytwarzania: a) przeciwciała monoklonalne - jednorodna populacja przeciwciał uzyskana z jednego klonu limfocytów albo metodą rekombinacji i wiążąca się z pojedynczym epitopem, b) przeciwciała poliklonalne - przeciwciała pochodzące z wielu klonów limfocytów, wytwarzane w organizmach ludzi i zwierząt w odpowiedzi na epitopy w większości molekuł innych niż własne; 20) roboczy bank komórek - jednorodna pula mikroorganizmów lub komórek, które są równomiernie rozłożone w określonej liczbie pojemników otrzymanych z macierzystej serii komórek, przechowywane w taki sposób, aby zapewnić ich stabilność i możliwość wykorzystania w procesie wytwarzania, możliwe jest utworzenie roboczego banku komórek wirusowej serii siewnej oraz roboczego banku komórek transgenicznych; 21) system zamknięty - system, w którym podczas wytwarzania substancja lub produkt leczniczy nie są wystawiane na bezpośrednie działanie otoczenia; 22) zbiór komórek - komórki pierwotne, których liczba została powielona do określonej liczby komórek, w celu podzielenia na części i wykorzystania jako materiał wyjściowy do produkcji ograniczonej liczby serii produktu leczniczego bazującego na tych komórkach. Zakres Metody wytwarzania biologicznych substancji czynnych i biologicznych produktów leczniczych do stosowania u ludzi są kluczowym czynnikiem w kształtowaniu właściwej kontroli regulacyjnej. W związku z tym biologiczne substancje czynne i produkty lecznicze można zdefiniować głównie w odniesieniu do ich metody wytwarzania. Aneks przedstawia wymagania odnoszące się do wszystkich substancji czynnych i produktów leczniczych określanych mianem biologicznych, z wyjątkiem produktów leczniczych terapii zaawansowanej, zwanych dalej „ATMP”. ATMP nie są ujęte w niniejszym Aneksie. Wytwórcy ATMP powinni odnosić się do wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania specyficznych dla ATMP, określonych w załączniku nr 6 do rozporządzenia. Aneks składa się z dwóch części: 1) część A zawiera uzupełniające wymagania dotyczące wytwarzania biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych, począwszy od kontroli serii siewnych i banków komórek do czynności końcowych i badania; 2) część B zawiera dalsze wymagania dotyczące wybranych rodzajów biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych. Niniejszy Aneks wraz z innymi Aneksami tego załącznika przedstawia wymagania, które uzupełniają wymagania określone w załącznikach nr 2 i 3 do rozporządzenia. Zakres Aneksu obejmuje dwa zagadnienia: 1) etap wytwarzania - załącznik nr 3 do rozporządzenia zawiera wymagania dotyczące wytwarzania biologicznych substancji czynnych do momentu poprzedzającego wyjaławianie, a wymagania dotyczące kolejnych etapów wytwarzania produktów biologicznych zostały przedstawione w załączniku nr 2 do rozporządzenia; 2) rodzaj produktu - niniejszy Aneks zawiera wymagania dotyczące wszystkich produktów leczniczych określanych jako produkty biologiczne, z wyjątkiem ATMP. Powyższe zagadnienia przedstawiono w tabeli 1. Tabela ma charakter wyłącznie przykładowy i nie ma na celu przedstawiania dokładnego zakresu tych zagadnień. Pomimo że zgodnie z odpowiednią tabelą zawartą w załączniku nr 3 do rozporządzenia poziom szczegółowości dobrych praktyk wytwarzania wzrasta wraz z postępem wytwarzania biologicznych substancji czynnych, to wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania powinny być zawsze przestrzegane. Objęcie niektórych wczesnych etapów wytwarzania zakresem niniejszego Aneksu nie oznacza, że stosowne organy będą poddawać te etapy rutynowym inspekcjom. Antybiotyki nie są zdefiniowane jako biologiczne produkty lecznicze, jednak tam, gdzie występują biologiczne etapy produkcji, można zastosować wymagania niniejszego Aneksu. Wymagania dotyczące produktów leczniczych uzyskiwanych z frakcjonowanej krwi lub osocza ludzkiego zostały określone w Aneksie 14 niniejszego załącznika, a dla nietransgenicznych produktów roślinnych -w Aneksie 7 niniejszego załącznika. W niektórych przypadkach do materiałów wyjściowych mają zastosowanie inne przepisy. W szczególności: 1) w przypadku tkanek i komórek wykorzystywanych jako materiały wyjściowe do produktów leczniczych są to przepisy dotyczące ustalenia norm jakości i bezpiecznego oddawania, pobierania, testowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich oraz przepisy dotyczące niektórych wymagań technicznych dotyczących dawstwa, pobierania oraz badania tkanek i komórek ludzkich. Takie tkanki i komórki mogą dostarczać substancji czynnych dla niektórych biologicznych produktów leczniczych objętych zakresem niniejszego Aneksu, w którym to przypadku obowiązują wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz mają zastosowanie inne przepisy dotyczące produktów leczniczych; 2) w przypadku krwi i składników krwi wykorzystywanych jako materiały wyjściowe do produktów leczniczych zastosowanie mają wymagania dotyczące kwalifikacji dawców, pobierania oraz badania krwi i składników krwi przedstawione w odpowiednich przepisach ustalających normy jakości i bezpieczeństwa w zakresie pobierania, badania, przetwarzania, przechowywania i dystrybucji krwi i składników krwi ludzkiej. Dodatkowo wytwarzanie i kontrola GMO powinny spełniać wymagania ustawy z dnia 22 czerwca 2001 r. o mikroorganizmach i organizmach genetycznie zmodyfikowanych (Dz. U. z 2019 r. poz. 706 oraz z 2020 r. poz. 322). W szczególności stosuje się odpowiednie zabezpieczenia i inne środki ochrony. Należy ustanowić i utrzymywać odpowiedni poziom bezpieczeństwa biologicznego. Nie dopuszcza się do sprzeczności z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania. W przypadku wytwarzania produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu w innym kraju należy zapewnić, że wytwarzanie i kontrola GMO spełniają przepisy kraju przeznaczenia. Tabela 1. Przykładowy przewodnik po czynnościach wytwórczych objętych zakresem Aneksu 2 Rodzaj i źródło materiału Przykładowy produkt Zastosowanie przewodnika po etapach wytwarzania zaznaczone na szaro 1. Pochodzenie zwierzęce lub roślinne: nietransgeniczne Heparyny, insulina, enzymy, białka, ekstrakty alergenów, surowice odpornościowe Zestaw roślin, organów, tkanek lub płyn (zobacz zakres zastosowania wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (patrz pkt B1 niniejszego Aneksu) Cięcie, mieszanie lub przetwarzanie wstępne Izolacja i oczyszczanie Przygotowanie, napełnianie 2. Wirus lub bakteria lub fermentacja lub hodowla komórek Szczepionki wirusowe lub bakteryjne; enzymy, białka Przygotowanie i utrzymanie, MCB (patrz pkt „Seria siewna i system bankowania komórek”), WCB, MVS, WVS Hodowla komórek lub fermentacja Inaktywacja, jeżeli to właściwe, izolacja i oczyszczanie Przygotowanie, napełnianie 3. Biotechnologia - fermentacja lub hodowla komórek Produkty rekombinowane, MAb, alergeny, szczepionki Przygotowanie i utrzymanie, MCB, WCB, MSL, WSL Hodowla komórek lub fermentacja Izolacja, oczyszczanie, modyfikacja Przygotowanie, napełnianie 4. Pochodzenia zwierzęcego: transgeniczne Białka rekombinowane Bank macierzysty i roboczy komórek transgenicznych Pobranie, cięcie, mieszanie lub wstępne przetwarzanie Izolacja, oczyszczanie i modyfikacja Przygotowanie, napełnianie 5. Pochodzenia roślinnego: transgeniczne Białka rekombinowane, szczepionki, alergeny Bank macierzysty i roboczy komórek transgenicznych Hodowla, zbieranie (wytyczne HMPC dotyczące dobrych praktyk rolniczych EMEAQ/HMP C/246816/2005) Ekstrakcja, izolacja, oczyszczanie i modyfikacja Przygotowanie, napełnianie 6. Pochodzenia ludzkiego Enzymy otrzymywane z moczu, hormony Zbiór płynu (mają zastosowanie wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, patrz wyjaśnienie w punkcie „Zakres”) Mieszanie lub przetwarzanie wstępne Izolacja i oczyszczanie Przygotowanie, napełnianie 7. Pochodzenia ludzkiego Produkty pochodzące z komórek tkankowych Oddawanie, pobieranie i testowanie tkanek lub komórek. Ludzkie tkanki i komórki muszą być zgodne z dyrektywą 2004/23/WE i dyrektywami zmieniającymi w zakresie tych etapów Przetwarzanie wstępne, izolacja i oczyszczanie Izolacja komórek, oczyszczenie hodowli, połączenie z elementami innymi niż komórkowe Formowanie, połączenie, napełnianie Wzrastające wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania Reguła Wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych wymaga rozważenia kwestii dotyczących natury produktów i procesów. Sposoby wytwarzania, nadzorowania i podawania biologicznych produktów leczniczych wymagają podjęcia określonych środków ostrożności. W przeciwieństwie do tradycyjnych produktów leczniczych, które wytwarza się metodami chemicznymi i fizycznymi, zapewniającymi wysoki stopień powtarzalności, wytwarzanie biologicznych substancji czynnych i produktów leczniczych obejmuje biologiczne procesy i materiały, takie jak hodowla komórek albo ich ekstrakcja z organizmów żywych. Takie procesy mogą wykazywać specyficzną zmienność, więc zakres i rodzaje produktów ubocznych mogą być różne. W związku z tym zasady Zarządzania Ryzykiem Jakości są szczególnie ważne dla tej klasy materiałów i powinny zostać wykorzystane do opracowania strategii kontroli na wszystkich etapach wytwarzania, tak aby zminimalizować zmienność i ograniczyć możliwość zanieczyszczenia i zanieczyszczenia krzyżowego. Ponieważ materiały i warunki wytwarzania stosowane podczas procesu hodowli są zaprojektowane tak, aby zapewniać warunki do wzrostu określonych komórek i mikroorganizmów, stwarzają one również możliwość wzrostu innych zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Ponadto niektóre produkty mają ograniczoną wytrzymałość na oczyszczanie, w szczególności na metody zaprojektowane z myślą o inaktywacji lub usuwaniu ubocznego zanieczyszczenia wirusowego. Kluczowymi czynnikami minimalizującymi prawdopodobieństwo wystąpienia zanieczyszczenia są odpowiednio zaprojektowane procesy, wyposażenie, po