Andrés Manuel López Obrador, wówczas kandydat na prezydenta Meksyku w wyborach w 2012 roku z ramienia Frente Amplio Progresista, uwzględnił ją w propozycji swojego gabinetu, dotyczącej objęcia przez nią stanowiska sekretarza środowiska.
Burmistrz Tlalpan (2015–2018) thumb|Sheinbaum na spotkaniu z alkad Madrytu Manuelą Carmeną, październik 2018 W 2015 roku Claudia Sheinbaum została pierwszą kobietą wybraną na stanowisko szefa delegacji (odpowiednik burmistrza) dzielnicy Tlalpan Dystryktu Federalnego. W 2017 roku opuściła urząd po wygraniu wewnętrznych prawyborów przed kandydaturą na stanowisko szefa rządu miasta Meksyk przez koalicję (pol. Razem Tworzymy Historię), składającą się z partii Ruch Odrodzenia Narodowego (Morena), Partii Pracy (PT) i (PES).
W lipcu 2018 roku została pierwszą kobietą wybraną na stanowisko szefa rządu miasta Meksyk, wygrywając wybory z wynikiem 47,08% głosów. Claudia Sheinbaum jest drugą kobietą na tym stanowisku, po , która pełniła tę funkcję tymczasowo w latach 1999–2000.