W 1555 roku właścicielem Gniezna został Hieronim Chodkiewicz (1500–1561), aktywny zwolennik reformacji, który razem z żoną Anną z Szemetów w drugiej połowie XVI wieku zamiast kościoła pobudował tu zbór kalwiński. Prawdopodobnie świątynię budowano dość długo, o czym świadczy różnorodna technika murowania. Później zbudowano wieżę-dzwonnicę. Pod koniec pierwszej połowy XVII w. została dobudowana (lub przebudowana) trzecia kondygnacja wieży, o czym świadczy renesansowy typ murowania. Do gotyckiej architektury kościoła dołączono rysy renesansu – wielorakie gzymsy oraz poziome pasy, okna łukowe. W 1643 roku kościół zwrócono katolikom, co potwierdził dekret króla Władysława IV od 21 stycznia 1644 roku. Od tego czasu w tytule świątyni wspomina się tylko św. Michał Archanioł.
Na początku drugiej połowy XVII wieku kościół upiększono trzema wielobarwnymi rzeźbionymi ołtarzami (główny poświęcono 5 września 1660). Podczas wojny polsko-rosyjskiej (1654–1667) kościół został uszkodzony. Według podania, właśnie z tamtych czasów na głównej fasadzie pozostało kamienne jądro oraz odłamek drugiego. Świątynię uszkodzono również podczas wojny północnej (1700–1721). W 1718 roku stare obrazy w ołtarzach zamieniono na nowe: pośrodku nawy głównej rozmieszczono obraz św.