W drugiej połowie 2017 r. młody genialny fizyk Sento Kiryū zostaje zatrudniony w Instytucie Zaawansowanych Badań nad Materią Regionu Wschodniego, który ma na celu zanalizować Puszkę Pandory. Sento nie pamięta swojej przeszłości, a jedynym wspomnieniem jakie posiada jest przeprowadzony na nim eksperyment, którego dokonał tajemniczy potwór przypominający nietoperza. Dowiaduje się on o organizacji Faust, która eksperymentując z mocą Puszki zamienia ludzi w monstra zwane Smashami i która to go uprzednio uprowadziła. Sento postanawia stać się Kamen Riderem Buildem i ratować ludzi wysysając z nich ich moce i wykorzystując je po ich uprzednim oczyszczeniu. W walce pomagają mu Misora Isurugi oraz jej ojciec Sōichi, były astronauta i właściciel kawiarni nascita, który odnalazł Sento i przygarnął go nadając mu obecną tożsamość. Tymczasem z więzienia ucieka porywczy były bokser Ryūga Banjō, który został niesłusznie oskarżony o zabicie naukowca o nazwisku Takumi Katsuragi. Chłopak tak jak Sento został poddany eksperymentowi przez Faust.