Casting Pomysłem Sapersteina było zatrudnienie amerykańskich gwiazd w rolach głównych. Pierwotnie Tōhō chciało, by w rolę doktora Bowena wcielił się David Janssen, który w Japonii był popularny dzięki Ściganemu. Janssen rozważał podpisanie kontraktu z Henrym G. Sapersteinem i Tōhō na serię filmów z jego udziałem, gdzie pierwszym miał być Frankenstein vs. Subterranean Monster. Ostatecznie zrezygnował i jego miejsce zajął Nick Adams, którego kariera filmowa upadała.
W rolę Frankensteina wcielił się japoński student, Kōji Furuhata wybrany na otwartym castingu.
Realizacja Ishirō Honda, zanim rozpoczął prace nad filmem ponownie zapoznał się z Frankensteinem z 1931 roku, by wczuć się w rolę. Według niego Frankenstein nie był potworem i bardziej interesował go tragizm historii o efektach ubocznych nauki i z niechęcią kręcił sceny z Baragonem.
Przybywszy latem 1965 roku wraz z żoną i dziećmi do Japonii Adams szybko zaaklimatyzował się wśród pracowników Tōhō zarzucając historiami o Hollywood. Mimo obecności jego rodziny często flirtował z Kumi Mizuno i wkrótce pojawiły się plotki o ich romansie.