Sezon 2008 Big Brown wrócił na tor na początku marca, wygrywając gonitwę Allowance o 12 3⁄4 długości. Następnie wystawiono go w Florida Derby. Pomimo niekorzystnej pozycji w maszynie startowej, udało mu się wygrać o 5 długości. 3 maja zwyciężył w Kentucky Derby, dobiegając 4 3⁄4 długości przed klaczą Eight Belles, która po chwili przewróciła się, złamała dwie przednie nogi i została uśpiona na torze. Big Brown został siódmym koniem w historii, który wygrał Kentucky Derby będąc niepokonanym.
14 maja z przewagą 5 1⁄4 długości wygrał Preakness Stakes. Został czwartym koniem w historii, który wygrał dwa pierwsze biegi Triple Crown, będąc niepokonanym. Tydzień później znowu wykryto u niego pęknięcie w jednym z przednich kopyt, których uraz nie pozwolił mu na ściganie się jako dwulatek. Pomimo tego kontynuował treningi. Wystartował Belmont Stakes, jednak na pod koniec gonitwy jego dżokej wstrzymał go. W czasie biegu odpadła mu podkowa z prawego tylnego kopyta, które również uległo kontuzji. Big Brown musiał zrobić sobie kilkutygodniową przerwę.