W 1955 roku wygrał czterokrotnie w pucharze świata, ale później doznał kontuzji. Po otrzymaniu porady od Paula Runyana i poprawieniu jego uścisku, wrócił do zdrowia w 1959 roku, aby mieć najlepszy rok w karierze z pięcioma zwycięstwami PGA Tour. Zajął drugie miejsce na liście najlepiej opłacanych golfistów. Tylko raz od 1954 do 1979 roku Littler wypadł z 60-tki najlepiej zarabiających golfistów. W 1972 roku zdiagnozowano u niego czerniaka znajdującego się w węzłach chłonnych, ale powrócił, aby wygrać jeszcze pięć razy w zawodach PGA Tour. Zakończył karierę wygrywając 29 zawodów PGA Tour, a także wygrał dwa turnieje w Japonii i jeden w Australii.
Jeden z 29 zwycięstw PGA Tour Littlera był wyjątkowy. Kiedy wygrał Bing Crosby National Pro-Am z 1975 roku, był to pierwszy i (jak dotąd) jedyny raz, kiedy zawodnik wygrał to wydarzenie jako zawodowiec po uprzednim wygraniu części pro amatorskiej, którą Littler wykonał jako 23-latek - starszy amator w 1954 roku.