Jako prezydent deklarował działania na rzecz członkostwa Ukrainy w NATO i Unii Europejskiej, które zintensyfikował zwłaszcza w obliczu militarnego zagrożenia ze strony Rosji.
W trakcie jego prezydentury wiosną 2021 Rosja zaczęła znacząco zwiększać liczbę swoich żołnierzy i sprzętu wojskowego w pobliżu granicy z Ukrainą. 24 lutego 2022 wojska rosyjskie na rozkaz prezydenta Władimira Putina rozpoczęły inwazję na Ukrainę. Ukraiński prezydent tego samego dnia ogłosił wprowadzenie stanu wojennego i powszechną mobilizację. Dwa dni później Wołodymyr Zełenski odmówił skorzystania z amerykańskiej propozycji ewakuowania się z Kijowa. Jego postawa i przywództwo w trakcie rosyjskiej inwazji przyniosły mu międzynarodową rozpoznawalność i uznanie, zagraniczni komentatorzy określili go mianem męża stanu i narodowego bohatera. W trakcie inwazji przyjmował w Kijowie przywódców państw i rządów, organizacji międzynarodowych i UE, w tym 20 lutego 2023 prezydenta Stanów Zjednoczonych Joe Bidena.
Pięcioletnia kadencja prezydenta upłynęła formalnie w maju 2024, jednak przeprowadzenie nowych wyborów prezydenckich stało się niemożliwe z uwagi na rosyjską inwazję;