W Stronie Rozpaczy Chisa Yukizome, absolwentka Hope's Peak, przyjmuje stanowisko wychowawcy w tej szkole, aby mieć oko na podejrzane działania władz szkoły.
stanowi początek nowej historii, odrębnej od poprzednich części. Akcja ma miejsce w opuszczonej szkole zwanej „Ultimate Academy for Gifted Juveniles”. Główna bohaterka, Kaede Akamatsu, zostaje uwięziona w szkole wraz z innymi uczniami i zmuszona do udziału w kolejnej morderczej grze Monokumy. Monokumie towarzyszy tym razem pięcioro jego dzieci, Monokubów.
Rozgrywka Rozgrywka w grach głównej serii podzielona jest na dwie główne części: Szkolne Życie i Proces Klasowy. Szkolne Życie ma typowy styl powieści wizualnej, podczas gdy gracze eksplorują szkołę, rozmawiają z innymi postaciami i podążają za fabułą. Podczas wyznaczonych sekcji „Czas wolny” gracze mogą porozmawiać z wybraną przez nich postacią, dowiedzieć się czegoś o niej oraz zdobyć nowe umiejętności, które mogą im pomóc w Procesie Klasowym. Szkolne Życie jest dodatkowo podzielone na dwie części: Życie Codzienne, w którym historia zwyczajnie się rozwija, a także Śmiertelne Życie, w którym gracze muszą szukać poszlak związanych z morderstwem.