W ich piśmie niektóre glify oznaczały dźwięki, a inne pojęcia (ideogramy).
Religia Najwazniejszym bogiem był bóg deszczu Cocijo – odpowiednik Tlaloca. Yacijo – bóg-piorun – dzięki swej sile i światłu gromadził chmury deszczowe, a błyskawicami zwiastował deszcz. Pitao Cotzobi (Pitao Cotzobu) była boginią kukurydzy i plonów. Pitao Pezelao był bogiem świata podziemi; Pitao Xoo – bogiem trzęsień ziemi; Xonaxi Quecuya – boginią śmierci; Copijcha – bogiem słońca; Pecala – bogiem miłości i snów; Xipe – bogiem płodności; Pauahtun pilnował wejść do świątyń i świętych jaskiń; Bóg Nietoperz panował nad ciemnością i nocą; Stary Bóg (bóg ognia) reprezentował mądrość, doświadczenie i serdeczność; Pani 13 Węży była towarzyszką umarłych, a Pierzasty Wąż (bóg wiatru) stał na straży życia.
Zapotekowie wierzyli, że poprzez odpowiednie rytuały i składanie ofiar mogą sobie zapewnić przychylność bogów. Krew kapłanów, upuszczana z nosa i uszu była największym darem. Poza tym ofiarowywano żywicę z drzewa copal (kadzidło z żywicy sosny ocote), nasiona elote i zioła.
Zmarłych grzebano w specjalnych grobowcach i uważano ich za pośredników pomiędzy światem żywych a światem bogów. Niektóre grobowce były bardzo bogato wyposażone.