Pierwszy rejs bojowy 28 lipca okręt wyszedł z Kilonii na swój pierwszy patrol bojowy. 1 sierpnia 1942 roku jednostka została przyporządkowana do w Breście. Po opłynięciu Wysp Brytyjskich U-Boot w dniach 7–11 sierpnia wchodził w skład wilczego stada „Steinbrinck”, które powstało w celu zaatakowania konwoju . 9 sierpnia okręt wystrzelił trzy torpedy w kierunku dużego niszczyciela – prawdopodobnie ORP „Błyskawica”, jednak nie uzyskał trafień. Między 11 a 25 sierpnia U-256 operował w składzie stada „Lohs”, także nie odnosząc żadnych sukcesów – okręt wykonał niecelny atak torpedowy na płynący w konwoju SC-95 frachtowiec, uchodząc bez uszkodzeń eskorcie. 25 sierpnia o godzinie 2:42 na południe od Grenlandii na przybliżonej pozycji płynący na powierzchni U-256 został wykryty za pomocą radaru przez płynącą w eskorcie konwoju norweską korwetę . Okręt zdołał się zanurzyć, schodząc na głębokość 200 metrów, stając się celem około 20 zrzuconych przez eskortowiec bomb głębinowych. Jednostka odniosła uszkodzenia, które spowodowały konieczność przerwania patrolu. 2 września w Zatoce Biskajskiej na przybliżonej pozycji około 8:30 U-Boot został zaatakowany przez brytyjski bombowiec Whitley z 77. Dywizjonu RAF numer Z9515.