7 marca 2020 na gali UFC 248 zmierzył się z trzykrotnym pretendentem do tytułu UFC, Yoelem Romero. Wygrał walkę jednogłośną decyzją (48-47, 48-47 i 49-46) i po raz pierwszy obronił mistrzowski tytuł. Po walce wielu fanów i ekspertów czuło się rozczarowanych niską aktywnością obu zawodników.
W swojej następnej obronie tytułu, 27 września 2020 na UFC 253 Adesanya zawalczył z dotychczas niepokonanym Brazylijczykiem, Paulo Costą. Był to pierwszy raz od 2009 roku, kiedy dwóch niepokonanych mężczyzn w UFC spotkało się w walce o tytuł. Zwyciężył przez techniczny nokaut w drugiej rundzie i otrzymał piąty bonus za występ wieczoru. Po walce widoczna ginekomastia prawej piersi Adesanyi wywołała kontrowersje związane z możliwym użyciem niedozwolonych środków. Sam Adesanya twierdził, że było to spowodowane używaniem marihuany.
6 marca 2021 zmierzył się z Janem Błachowiczem o mistrzostwo wagi półciężkiej UFC, w walce wieczoru UFC 259. Adesanya odniósł pierwszą porażkę w formule mieszanych sztuk walki, ulegając Polakowi jednogłośnie na kartach punktowych.
Ponad trzy miesiące później doszło do jego drugiej walki z Marvinem Vettorim, której stawką tym razem był posiadany przez Adesanyię pas wagi średniej. Nigeryjczyk dominował większość walki i po raz kolejny obronił tytuł.