Prace posuwały się w różnym tempie, na co miały wpływ warunki geologiczne, a także np. występujące lokalnie znaczne wypływy wód. Dla przykładu w 1901 r. dzienny postęp w drążeniu tunelu wyniósł od strony zachodniej od 5,70 do 6,93 m, a od strony wschodniej od 4,40 do 5,63 m. W roku 1901 wykonano łącznie po stronie zachodniej 2216, a po stronie wschodniej 1280 m tunelu (od początku budowy odpowiednio 6335 i 4428 m). W tym roku m. in. wywiercono po stronie zachodniej 16 330, a po wschodniej 11 543 otwory strzelnicze i zużyto odpowiednio 48,84 i 33,08 ton dynamitu. Znacznym problemem była wysoka temperatura skał, rosnąca w miarę postępu prac. Od strony Brigue po przekroczeniu postępu drążenia 7400 m zmierzono 53,0 °C. Przy budowie pracowało ok. 3000 osób, z czego 67 zginęło w wyniku wypadków na budowie.
19 maja 1906 r. tunel oficjalnie przekazano kolejom szwajcarskim. W 1912 r. rozpoczęto prace budowlane nad drugą tubą Simplon II o długości 19 823 m, biegnącą równolegle do pierwszej nitki. Jej uruchomienie miało miejsce w 1921 r. Do 1930 r. w trakcji poprowadzonej w tunelu obowiązywało napięcie 3 kV 16,5 Hz AC.