Izba Gmin W wyborach parlamentarnych w 2010 roku kandydował do Izby Gmin, uzyskał mandat parlamentarny z . Ponownie wybierano go z tego okręgu w wyborach w 2015, 2017, 2019 i 2024. Został członkiem Komisji Rachunków Publicznych, badającej wydatki rządowe.
Rząd 14 czerwca 2017 został powołany na stanowisko sekretarza ekonomicznego w Ministerstwie Skarbu. Pełnił ten urząd 9 stycznia 2018 roku, tego samego dnia został powołany na stanowisko wiceministra w Ministerstwie Zdrowia. 16 listopada 2018 przestał pełnić te funkcje. 16 listopada 2018 po rezygnacji Dominica Raaba, Barclay został powołany na stanowisko Ministra ds. wystąpienia Wielkiej Brytanii z Unii Europejskiej. Utrzymał ten urząd w gabinecie Borisa Johansona. 31 stycznia 2020, po wyjściu Wielkiej Brytanii z UE, Stephen Barclay przestał pełnić funkcje Ministra ds. wystąpienia Wielkiej Brytanii z Unii Europejskiej. 13 lutego 2020 został powołany na stanowisko naczelnego sekretarza skarbu. Od 7 lipca do 6 września 2022 i następnie od 25 października 2022 pełnił funkcję ministra zdrowia i opieki społecznej.