Ponadto Brunelleschi zdecydował się na wykonanie kopuły o dwóch powłokach oraz zastąpienie w górnych partiach kamienia lżejszą cegłą.
Prace rozpoczęto w 1420 roku i początkowo oprócz Brunelleschiego prowadził je także Lorenzo Ghiberti. 16 lat później, mimo iż nie była jeszcze gotowa latarnia i okładziny, katedra została poświęcona. W 1436 roku ogłoszono konkurs na projekt latarni, która oparta na zworniku na szczycie kopuły stabilizuje konstrukcję swoim ciężarem. Jej powstanie Brunelleschi przewidział zresztą w pierwotnym projekcie i w swoim testamencie przestrzegał przed zaniechaniem prac nad zwieńczeniem kopuły. Brunelleschi wygrał konkurs, jednak prace rozpoczęto dopiero w 1446 roku, na miesiąc przed jego śmiercią. Po śmierci Brunelleschiego budowę kontynuował Bernardo Rossellino (według innych źródeł Michelozzo).
Podczas budowy kopuły stosowano pasy bezpieczeństwa, zaprojektowane przez Brunelleschiego. Dzięki nim podczas budowy tylko jeden murarz zginął w wyniku upadku z dużej wysokości.
Szpital Niewiniątek