Do 1550 działalność tego trybunału pozostaje jednak mało znana z uwagi na brak dokumentacji. Około roku 1550 głównym celem inkwizycji z Grenady stała się licznie zamieszkująca tereny dawnego emiratu społeczność morysków, czy dawnych muzułmanów, ochrzczonych przeważnie pod przymusem w latach 1499-1502. Byli oni w większości niechętni narzuconej im wierze i potajemnie praktykowali islam. Jednocześnie w 1542 wygasł im 40-letni okres ochronny ustanowiony w 1502 i odtąd inkwizycja coraz śmielej kontrolowała ich prawowierność. Mimo że represje wobec morysków miały raczej łagodny przebieg na tle wcześniejszych prześladowań marranów, były wystarczająco dotkliwe dla morysków, by wywołać ich bunt w 1568 (tzw. powstanie w Alpujarra). Rebelię stłumiono dopiero po kilku latach, a w odwecie całe grupy morsyków deportowano i rozproszono po reszcie Kastylii. Ostatecznie w latach 1609-1614 wszystkich morysków wygnano z Hiszpanii. W XVII wieku głównym celem trybunału z Grenady byli tzw. „nowi chrześcijanie” z Portugalii. Po powstaniu Unii Iberyjskiej w 1580 wielu portugalskich chrześcijan żydowskiego pochodzenia wyjeżdżało do Hiszpanii, by prowadzić tam interesy lub by uchronić się przed prześladowaniami ze strony portugalskiej inkwizycji. „Nowych chrześcijan” podejrzewano bowiem powszechnie o potajemne praktykowanie judaizmu.