V-22 nie dysponował stałym uzbrojeniem. Standardowo, w maszynach Korpusu na tylnej rampie ładunkowej montowane są karabiny maszynowe M240 kalibru 7,62 mm, GAU-16A kalibru 12,7 mm lub wielolufowe GAU-17 kalibru 7,62 mm. GAU-17 może również strzelać poprzez otwarty luk w podłodze ładowni samolotu. W przyszłości, na pokładach MV-22B ma pojawić się GAU-21 kalibru 12,7 mm. Obok uzbrojenia strzeleckiego, Marines planują zintegrować samolot z zestawem Osprey HAWK. W jego skład wchodzi optoelektroniczna głowica celownicza AN/AAQ-30, konsola kierowania ogniem i kierowane uzbrojenie.
United States Navy thumb|left|Należący do marynarki CMV-22B