Po zakończeniu studiów wyjechał do Europy. W Wiedniu i Budapeszcie zobaczył życie Europy weimarskiej. Poznał wtedy Niemkę żydowskiego pochodzenia, Ilsę Herzfeld Klapper, z którą ożenił się w Dubrowniku; przede wszystkim po to, by umożliwić jej ucieczkę do Stanów Zjednoczonych. Po przybyciu do USA Burroughs i Klapper wzięli rozwód, ale pozostali przyjaciółmi przez wiele lat.
W 1938 wznowił studia antropologiczne na Uniwersytecie Cambridge oraz zaczął spotykać się z Kellsem Elvinsem. Razem napisali pierwszą wersję Ostatnich zórz o zmierzchu.
W 1939 roku celowo odciął sobie mały palec lewej ręki. Pisarz ponoć odciął go, aby zwrócić na siebie uwagę jednej z męskich prostytutek. Później napisał opowiadanie, w którym opisana została ta amputacja. Nosiło tytuł „The Finger”.
Do września 1949 mieszkał w USA. W Nowym Jorku poznał Allena Ginsberga (1943) i Jacka Kerouaca (1944). Połączyła ich miłość do literatury, ale też określony styl życia. Burroughs, znacznie starszy od reszty, stał się dla kolegów mentorem. Wyróżniał się też tym, że idąc do najpodlejszych nawet spelun, miał na sobie kamizelkę, wiązał krawat i wkładał kapelusz. Zapoznali go z Joan Vollmer, z którą zamieszkał w 1945.