Kariera mały|Del Toro podczas 61. MFF w Cannes (2008) Pierwszą rolę głównego bandyty i dilera narkotykowego otrzymał w telewizyjnym serialu NBC Miami Vice (1984). Jego debiutem filmowym była rola Dario w komedii Randala Kleisera Big Top Pee-Wee (1988) u boku Krisa Kristoffersona, Susan Tyrrell i Valerii Golino. Następnie pojawiał się w niewielkich rolach w dużych produkcjach – jako henchman w filmie o agencie 007 Licencja na zabijanie (Licence to Kill, 1989) z Timothy Daltonem, dramacie kryminalnym Seana Penna Indiański biegacz (The Indian Runner, 1991) z Davidem Morse i Viggo Mortensenem czy komediodramacie Petera Weira Bez lęku (Fearless, 1993). W dreszczowcu Porcelanowy księżyc (China Moon, 1994) zagrał czarny charakter – amoralnego i skorumpowanego policjanta, który prześladuje Madeleine Stowe i Eda Harrisa.
W 1995 roku jego kariera nabrała rozpędu, po charakterystycznej kreacji mamroczącego Freda Fenstera w thrillerze kryminalnym Bryana Singera Podejrzani (The Usual Suspects), za którą otrzymał Independent Spirit Award dla najlepszego aktora drugoplanowego. W 1995 roku aktor także wyprodukował, wyreżyserował i napisał scenariusz do filmu „Submission” (1995).