W 1848 r. Panajewa opublikowała swoją pierwszą pracę literacką, opowiadanie Rodzina Talnikowów, które padło ofiarą cenzury, wg ówczesnych władz podważała moralność i autorytet rodzicielski. Oparta na autobiograficznych wątkach historia opisywała tytanicznych, samolubnych rodziców, obojętnych na los swoich dzieci. Pod pseudonimem N. N. Stanicki napisała i opublikowała serię opowiadań (Nieostrożne słowo, Brzydki mąż, Żona zegarmistrza, Pasieka, Kapryśna kobieta, Nierozsądny krok, Małe rzeczy w życiu). Wspólnie z Niekrasowem napisała i wydała powieści Trzy strony świata (1848) i Martwe jezioro (1852).
Razem z mężem i Niekrasowem zaangażowana była w redagowanie czasopisma literacko-społecznego „Sowriemiennik”, założonego przez Aleksandra Puszkina i wydawanego w Petersburgu z przerwami w latach 1836–1866. Po śmierci Puszkina pismo redagował Piotr Pletniow, od którego kupił je Niekrasow z Panajewem w 1846 r. Dzięki temu poznała i spotykała się z wieloma uznanymi literatami m.in. z Wissarionem Bielinskim, Aleksandrem Hercenem, Iwanem Turgieniewem, Fiodorem Dostojewskim, Lwem Tołstojem, Iwanem Gonczarowem, Michaiłem Sałtykowem-Szczedrinem, Aleksandrem Ostrowskim i Aleksiejem Pisiemskim. Miała okazję poznać także Alexandre’a Dumasa, który podczas podróży do Rosji zatrzymał się w domu Panajewej. W 1889 r.