Dzięki poparciu Calhouna został z ramienia Demokratów Praw Stanowych wybrany do Senatu Stanów Zjednoczonych, by zapełnić wakat po rezygnacji senatora George′a McDuffiego. Kolejno w 1848 i 1854 r. uzyskiwał z poparciem Partii Demokratycznej reelekcje. Łącznie zasiadał w izbie od 4 grudnia 1846 r. aż do śmierci, przez cały okres będąc członkiem komisji sprawiedliwości, był też jej przewodniczącym.
Podobnie jak Calhoun twierdził, że rząd federalny nie ma kompetencji, by decydować o kwestiach niewolnictwa na nowych terytoriach, protestował przeciwko żądaniu Kalifornii zakazania na jej terenie niewolnictwa po przyjęciu do Unii i wzywał do stworzenia bardziej skutecznego prawa przeciw zbiegłym niewolnikom. Po śmierci Calhouna poparł Kompromis 1850 roku. Był jednym ze współtwórców ustawy o Kansas i Nebrasce, która utworzyła nowe terytoria Kansas i Nebraska na zachód od rzeki Missouri. Wraz z innymi zwolennikami niewolnictwa, Davidem Atchinsonem z Missouri i Jamesem Masonem oraz Robertem M. T. Hunterem z Wirginii, naciskał na przewodniczącego senackiej komisji terytoriów Stephena Douglasa w kwestii dopuszczenia niewolnictwa na nowych terenach. Przyjęta ustawa doprowadziła z czasem do wzrostu napięcia między północnymi i południowymi stanami, które ostatecznie przekształciło się w wojnę secesyjną. 20 maja 1856 r.