był m.in. doradcą senatora Chucka Hagela, a także pracował dla senackich komisji spraw zagranicznych i spraw rządowych oraz komisji sił zbrojnych Izby Reprezentantów.
W latach 2002–2004 był zastępcą asystenta sekretarza obrony do spraw polityki negocjacyjnej w administracji prezydenta George'a W. Busha. W latach 2004–2006 był dyrektorem do spraw bezpieczeństwa narodowego w biurze lidera większości w Senacie Billa Frista.
W latach 2006–2007 był wiceprzewodniczącym Aerospacial Industries Association. W latach 2007–2008 pracował przy kampanii wyborczej republikańskiego kandydata na prezydenta Freda Thompsona jako dyrektor do spraw polityki krajowej. W latach 2008–2010 pracował w Izbie Handlowej Stanów Zjednoczonych, a następnie do 2017 w przedsiębiorstwie Raytheon.
Od 20 listopada 2017 do 24 czerwca 2019 i ponownie od 15 do 23 lipca 2019 pełnił funkcję sekretarza armii. 18 czerwca 2019 prezydent Donald Trump powierzył Esperowi pełnienie obowiązków sekretarza obrony w miejsce Patricka Shanahana (który został p.o. sekretarza 1 stycznia, wskutek rezygnacji Jamesa Mattisa 20 grudnia 2018). Esper objął obowiązki 24 czerwca i pełnił je do 15 lipca, zastąpiony przez sekretarza marynarki Richarda V. Spencera.