Ślub z Izabelą Neville 11 lipca 1469 w Calais poślubił Izabelę Neville, starszą córkę Ryszarda Neville’a, znanego jako „Twórca Królów”. Małżeństwo to zostało zawarte bez zgody Edwarda IV i stanowiło wyraz politycznego sojuszu skierowanego przeciwko królowi.
Z tego związku pochodziło 4 dzieci: Dziecko (źródła różnie wskazują płeć), urodzone na statku w kwietniu 1470 i zmarłe tuż po narodzinach, Małgorzata Pole (ur. 14 sierpnia 1473 – zm. 27 maja 1541), stracona z rozkazu Henryka VIII, Edward Plantagenet, 17. hrabia Warwick (ur. 25 lutego 1475 – zm. 28 listopada 1499), stracony z rozkazu Henryka VII, Ryszard York (ur. 6 października 1476 – zm. 1 stycznia 1477).
Izabela Neville zmarła 22 grudnia 1476 w połogu. Z rozkazu George'a stracono służkę Izabeli, Ankarette Twynho, na podstawie podejrzenia o otrucie księżnej.
Plany małżeńskie po śmierci Izabeli Jedna z sióstr George'a – Małgorzata York – była księżną Burgundii. 4 stycznia 1477 owdowiała a dziedziczką księstwa została jej jedyna pasierbica, Maria Burgundzka. Małgorzata zaproponowała, aby owdowiały George poślubił Marię. Z entuzjazmem przyjął propozycję, bo Marię uważano za najlepszą partię w Europie. Na zawarcie tego małżeństwa nie wyraził jednak zgody Edward IV.