Fentanyl został zatwierdzony do użycia przez FDA w 1968 roku.
Analogi Znanych jest wiele analogów fentanylu o znaczeniu farmaceutycznym, np. alfentanyl, butyrfentanyl, sufentanyl, remifentanyl i karfentanyl. Wszystkie wykazują podobne właściwości, choć różnią się aktywnością.
Synteza chemiczna Fentanyl można otrzymać kilkoma metodami w serii reakcji chemicznych, których substratem (prekursorem) jest najczęściej .
W pierwszej z metod grupa aminowa 4-piperydonu chroniona była za pomocą grupy benzylowej, co umożliwiało przekształcenie grupy ketonowej substratu w docelową N-acylowaną grupę fenyloaminową. Grupa benzylowa była następnie usuwana przez , a ostatnim etapem było powtórne alkilowanie grupy aminowej i przyłączenie w ten sposób na endocyklicznym atomie azotu grupy 2-fenyloetylowej.
W prostszym podejściu docelową grupę 2-fenyloetylową wprowadzono w pierwszym etapie, bez korzystania z przejściowej grupy benzylowej. Syntezę rozpoczyna się od redukcyjnego alkilowania 4-piperydonu za pomocą w obecności (STAB, z ), w wyniku czego powstaje 1-benzylopiperydyno-4-on, który jest kondensowany z aniliną, a powstała zasada Schiffa jest redukowana, ponownie za pomocą STAB, do 1-fenyloetylo-4-anilinopiperydyny.