Działał w Unii na rzecz Ruchu Ludowego, przekształconej następnie w partię Republikanie. W 2008 został merem miejscowości Prades, reelekcję uzyskiwał w 2014 i 2020. W latach 2010–2015 był radnym regionu Langwedocja-Roussillon. W 2015 zasiadł w radzie departamentu Pireneje Wschodnie. Na początku kwietnia 2020 premier Édouard Philippe powierzył mu funkcję koordynatora do spraw tzw. dekonfinalizacji, procesu znoszenia ograniczeń wprowadzonych w trakcie pandemii COVID-19. Prowadzona przez niego strategia uznana została za udaną.
3 lipca 2020 Édouard Philippe podał się do dymisji. Tego samego dnia prezydent Emmanuel Macron powołał Jeana Castex na nowego premiera. W związku z tą nominacją wystąpił z pozostających w opozycji Republikanów. 6 lipca ogłoszono nominację dla pozostałych członków gabinetu.
16 maja 2022, wkrótce po prezydenckiej reelekcji Emmanuela Macrona, Jean Castex podał rząd do dymisji, która została przyjęta. Tego samego dnia jego następczynią na urzędzie premiera została Élisabeth Borne.