W 1856 r. założyła szkołę dla dziewcząt w swym domu w Cambridge w Massachusetts. Nie posiadając odpowiedniego wykształcenia sama nie uczyła, lecz przysłuchiwała się lekcjom historii naturalnej, które prowadził jej mąż. Zdobytą w ten sposób wiedzę zawarła w opublikowanej w 1859 r. książce A First Lesson in Natural History (Pierwsza lekcja historii naturalnej). W 1865 r. ukazała się drukiem książka o zwierzętach morskich żyjących w zatoce Massachusetts, Seaside Studies in Natural History (Nadmorskie studia przyrodnicze), napisana wspólnie z pasierbem Alexandrem Agassizem.
Po rozwiązaniu szkoły w 1863 r. zaczęła czynnie uczestniczyć w pracach naukowych męża. W latach 1865–1866 towarzyszyła mu w wyprawie do Brazylii. Podczas wyprawy prowadziła dziennik i dokumentację. W 1868 r. opublikowali wspólnie książkę A Journey in Brazil (Brazylijska Podróż), na którą złożyły się fragmenty jej dziennika, informacje o odkryciach przyrodniczych dokonanych podczas tej podróży, jak również opis brazylijskiego społeczeństwa. Książka cieszyła się dużą poczytnością.
15 października 1869 r. została jedną z pierwszych członkiń – obok Mary Fairfax Somerville i Marii Mitchell – Amerykańskiego Towarzystwa Filozoficznego (American Philosophical Society).