W listopadzie 2005, po kolejnych wyborach i utworzeniu rządu wielkiej koalicji CDU/CSU-SPD, został desygnowany na stanowisko ministra spraw zagranicznych w pierwszym rządzie kanclerz Angeli Merkel. Był pierwszym ministrem spraw zagranicznych Niemiec wywodzącym się z SPD od 1969. W październiku 2007 powołany na wiceprzewodniczącego Socjaldemokratycznej Partii Niemiec, miesiąc później zastąpił Franza Münteferinga na urzędzie wicekanclerza w dotychczasowym gabinecie.
Od września do października 2008 wykonywał czasowo obowiązki przewodniczącego partii. 18 października 2008 SPD wybrała go na swojego kandydata na stanowisko kanclerza. W wyniku wyborów w 2009 socjaldemokraci znaleźli się jednak w opozycji. W październiku 2009 Frank-Walter Steinmeier zakończył pełnienie funkcji rządowych. Objął natomiast mandat posła do Bundestagu, zajmując przez cztery lata stanowisko przewodniczącego frakcji poselskiej SPD. W 2013 ponownie został wybrany do niższej izby niemieckiego parlamentu. W grudniu tegoż roku po odnowieniu wielkiej koalicji powrócił na urząd ministra spraw zagranicznych w trzecim gabinecie Angeli Merkel. W 2016 sprawował funkcję przewodniczącego OBWE.