Kariera zawodowa W 1988 powrócił do Wielkiej Brytanii, przeszedł na zawodowstwo. Zdobył kolejno tytuły zawodowego mistrza Wielkiej Brytanii, Wspólnoty Narodów i Europy w wadze ciężkiej.
W październiku 1992 odniósł zwycięstwo nad Donovanem Ruddockiem w drugiej rundzie przez nokaut. Walka ta wyłoniła pretendenta nr 1 do tytułu mistrza świata wagi ciężkiej WBC, będącego w posiadaniu Riddicka Bowe. Bowe odmówił jednak walki z Lewisem, za co został pozbawiony pasa. WBC przyznała 14 grudnia 1992 tytuł Lewisowi, który został tym samym pierwszym brytyjskim czempionem wagi ciężkiej w dwudziestym wieku.
Lewis obronił tytuł przeciwko Amerykaninowi Tony’emu Tuckerowi i Brytyjczykowi Frankowi Bruno. Następnie pokonał Amerykanina Philipa Jacksona, nokautując go w ósmej rundzie. 24 września 1994 stracił tytuł WBC, gdy przegrał przez techniczny nokaut z Amerykaninem Oliverem McCallem, doznając pierwszej porażki w zawodowej karierze. 7 lutego 1997 Lewis odzyskał mistrzostwo WBC, gdy pokonał McCalla przez TKO w 5. rundzie. Następnie obronił tytuł przeciwko Henry’emu Akinwande (lipiec 1997), Andrzejowi Gołocie (październik 1997), Shannonowi Briggsowi (marzec 1998) oraz mistrzowi Europy EBU, Željko Mavroviciowi (wrzesień 1998).