Fassbinder, który znał ją jeszcze z czasów szkoły aktorskiej, zaangażował ją we wrześniu 1967 do zespołu Action-Theater, gdzie wstępowała w późniejszym Antiteater w licznych inscenizacjach obok Irm Hermann. Po występie w melodramacie krótkometrażowym Pan młody, aktorka i alfons (Der Bräutigam, die Komödiantin und der Zuhälter, 1968) jako Lucy i folkowym horrorze Sceny myśliwskie z Dolnej Bawarii (Jagdszenen aus Niederbayern, 1969) jako Paula, Fassbinder obsadził ją w swoim filmie Miłość jest zimniejsza niż śmierć (Liebe ist kälter als der Tod, 1969). Od tego momentu aż do 1972 Schygulla – z jednym wyjątkiem – grała we wszystkich 30 filmach Fassbindera oraz w jego przedstawieniach, współtworząc wraz z nim nurt enfant terrible kina niemieckiego. Przełomem stała się kreacja Marii Braun, uosabiającej całe społeczeństwo niemieckie w trudnej powojennej dekadzie lat 1945–1954, w burzliwym etapie historycznych przemian w melodramacie wojennym Fassbindera Małżeństwo Marii Braun (Die Ehe der Maria Braun, 1979). Po śmierci Fassbindera grała z powodzeniem w produkcjach włoskich, francuskich i amerykańskich.