Losowanie par 1/16 finału odbyło się 14 grudnia 2020 roku. Zwycięzcy fazy grupowej Ligi Europy oraz 4 najlepsze z zespołów, które zajęły 3. miejsca w fazie grupowej Ligi Mistrzów zostały rozlosowane przeciwko zespołom, które zajęły 2. miejsca w fazie grupowej Ligi Europy oraz pozostałym drużynom, które zajęły 3. miejsca w fazie grupowej Ligi Mistrzów. Drużyny z tych samych federacji oraz grup nie mogły zostać zestawione w jednej parze (dotyczy jedynie 1/16 finału). Z powodu napiętej sytuacji politycznej pomiędzy Rosją i Ukrainą w jednej parze nie mogą zostać zestawione także drużyny z tych krajów.
Drużyny rozstawione
Drużyny nierozstawione
Drużyny, które awansowały z fazy grupowej Ligi Europy:
GrupaZwycięzcy grup2. drużyny grupA Roma BSC Young BoysB Arsenal Molde FKC Bayer Leverkusen Slavia PragaD Rangers SL BenficaE PSV Eindhoven Granada CFF Napoli Real SociedadG Leicester City SC BragaH Milan Lille OSCI Villarreal CF Maccabi Tel AwiwJ Tottenham Hotspur Royal AntwerpK Dinamo Zagrzeb Wolfsberger ACL TSG Hoffenheim FK Crvena zvezda
Zespoły, które odpadły z fazy grupowej Ligi Mistrzów: GrupaDrużynaH Manchester United63031510+59F Club Brugge6222810-28B Szachtar Donieck6222512-78D Ajax62137707E FK Krasnodar6123611-55A Red Bull Salzburg61141017-74G Dynamo Kijów6114413-94C Olympiakos SFP6105210-83