Dzięki roli charyzmatycznego gracza w karty Charlesa Becka w komedii romantycznej Passionada (2003), Isaacs zyskał uznanie krytyków, którzy porównali go do “młodego Cary Granta”. Jednak za ekranie stał się specjalistą od ról czarnych charakterów. W widowiskowym filmie kostiumowym Rolanda Emmericha Patriota (2000) wcielił się w postać pułkownika Tavingtona, zaciętego wroga Benjamina Martina (Mel Gibson). W ekranizacji powieści Jamesa Barriego Piotruś Pan (2003) zagrał kapitana Haka. Z kolei w sadze o czarodzieju Harrym Potterze wystąpił w roli śmierciożercy Lucjusza Malfoya.
Za kreację Marka Brydona – brytyjskiego ambasadora w Stanach Zjednoczonych w miniserialu BBC State Within (2006) został nominowany do Złotego Globu w kategorii „Najlepszy aktor w miniserialu albo filmie telewizyjnym”. Popularność w USA zdobył dzięki roli Michaela Caffee’a, irlandzkiego gangstera, który musi stawić czoło wpływowemu politykowi, a prywatnie swojemu bratu, w kryminalnym serialu stacji Showtime Braterstwo (2006–2008). W serialu Przebudzenie (Awake, 2012) zagrał Michaela Brittena. Isaacs jest również producentem tego serialu.
Życie prywatne W 1988 poślubił Emmę Hewitt. Mają dwie córki: Lily (ur. 23 marca 2002) i Ruby (ur.