Twórczość Manzoni był członkiem Włoskiej Partii Komunistycznej (1960–1986) i jego zaangażowanie polityczne jest wyraźnie widoczne w tematyce jego twórczości, zwłaszcza z lat 60. i 70., np. w operze La senteza (1960) poruszającej dylematy rewolucyjnego heroizmu, w Atomtod – operze osadzonej w realiach zimnej wojny (1964) czy w Ombre (1968) – utworze dedykowanym pamięci Che Guevary.
Jego kompozycje były początkowo utrzymane w stylu postdodekafonicznego ekspresjonizmu, pisane (w całości lub częściowo) techniką serialną. Od początku lat 80. w jego stylu zmienia się język dźwiękowy, faktura staje się bardziej przejrzysta, a motywy i melodyka wyraziście ukształtowana.
Najbardziej znaczące osiągnięcia artystyczne Manzoniego mają związek ze słowem. Kompozytor kładzie nacisk nie tyle na treść, co na formę, traktując tekst jako materiał fonetyczno-dźwiękowy. Tworzy kolaże złożone z luźnych fragmentów zdań i pojedynczych słów, a nawet fonemów, uwypuklając ich walory brzmieniowe i ekspresyjne. Stosuje pełny zakres ludzkiej wokalizacji, od mowy po śpiew, od szeptu po krzyk.