Po raz pierwszy do drabinki głównej rozgrywek Wielkiego Szlema zakwalifikował się podczas Australian Open 2021. W trzeciej rundzie zawodów singlowych pokonał rozstawionego z numerem ósmym Diego Schwartzmana, następnie zaś wygrał z Félixem Augerem-Aliassimem. W ćwierćfinale triumfował nad Grigorem Dimitrowem, a jego przeciwnikiem w meczu o finał okazał się lider rankingu Novak Đoković, z którym Rosjanin przegrał w trzech setach. Karacew był drugim w historii kwalifikantem, który osiągnął półfinał Australian Open, oraz pierwszym zawodnikiem, który osiągnął półfinał w swoim wielkoszlemowym debiucie. Był również najniżej sklasyfikowanym półfinalistą Australian Open od czasów Patricka McEnroe’a w 1991 roku, a także najniżej sklasyfikowanym półfinalistą w Wielkim Szlemie od czasów Gorana Ivaniševicia na Wimbledonie 2001.
W cyklu ATP Tour zwyciężył w trzech turniejach w grze pojedynczej oraz w jednym turnieju w grze podwójnej. Ponadto przegrał dwa finały w grze pojedynczej i jeden w grze podwójnej.
W 2021 roku Rosjanin przegrał w finale gry mieszanej podczas French Open, a jego partnerką była Jelena Wiesnina. Razem z Wiesniną zdobyli też srebrny medal na igrzyskach olimpijskich w Tokio w konkurencji gry mieszanej.