Kiedy miała 17 lat, przeprowadziła się do Filadelfii, gdzie nauczała gry na fortepianie i akompaniowała piosenkarzom. Dzięki sponsorom rozpoczęła naukę w nowojorskiej prestiżowej szkole Juilliard School of Music, ale brak pieniędzy zmusił ją do przerwania nauki i porzucenia marzeń o podbiciu Ameryki jako pierwsza czarnoskóra pianistka koncertowa. Później usiłowała się jeszcze dostać na zajęcia z gry na fortepianie w Curtis Institute, ale jej kandydaturę odrzucono. Simone była przekonana, że stało się tak z powodów rasowych.
Pierwszy sukces Artystka zwróciła się więc ku bluesowi i jazzowi, dając pierwszy występ w jednym z klubów nocnych w Atlantic City. W 1954 przyjęła swój pseudonim („Niną” nazywał ją jej chłopak, zaś „Simone” to hołd dla francuskiej aktorki Simone Signoret). Szerszy rozgłos zdobyła w 1959 porywającą interpretacją piosenki I Loves You Porgy z opery Porgy and Bess George’a Gershwina, jedynym utworem, który awansował do czołowej czterdziestki list przebojów w USA. Wkrótce potem był singel My Baby Just Cares For Me, wykorzystany później w reklamach Chanel No. 5 na wyspach brytyjskich oraz w filmie Bernardo Bertolucciego Ukryte pragnienia. Wytwórnia Aardman Animations Nicka Parka i Petera Lorda nakręciła do niego również teledysk, wykorzystując technikę animacji plastelinowej.