W 1934 przewodniczył komitetowi znaków towarowych na konferencji w Budapeszcie.
Kiedy sir Filippo Sciberras zwołał maltańskie zgromadzenie ustawodawcze w celu opracowania liberalnej konstytucji, która miałaby zostać przedłożona brytyjskiemu rządowi kolonialnemu, Mifsud został wybrany sekretarzem posiedzenia. W wyborach powszechnych na Malcie w 1921 na mocy konstytucji Amery-Milnera Mifsud został wybrany do parlamentu z ramienia Unione Politica Maltese (UPM).
W 1924, mając 35 lat, Mifsud zastąpił Francesco Buhagiara na stanowisku premiera, stając się najmłodszym premierem w Imperium Brytyjskim. Po fuzji UPM z PDN Enrico Mizziego, w 1926 Mifsud został współprzewodniczącym nowo utworzonej Partito Nazionalista (PN). W 1927 otrzymał tytuł szlachecki.
W wyborach 1927 i 1932 Mifsud został ponownie wybrany, pełniąc ponownie funkcję premiera od 1932 do 1933, kiedy to władze kolonialne zawiesiły konstytucję z 1921.
Podczas tej kadencji, w 1932 Mifsud udał się z delegacją do Londynu, aby złożyć memorandum do sir Filipa Cunliffe-Listera, sekretarza stanu ds. kolonii, z formalnym wnioskiem o umieszczenie Malty pod opieką ministerstwa ds.