Gdy w marcu epidemia stała się bardziej dotkliwa, wielki mistrz Hugues Loubenx de Verdalle zwrócił się o pomoc do wicekróla Sycylii, który wysłał Pietro Parisi z Trapani, lekarza, który miał doświadczenie z chorobami zakaźnymi. Po przybyciu na Maltę 15 maja, Parisi wraz z komisarzami ds. zdrowia oraz maltańskim lekarzem Gregorio Mamo, przejął kontrolę nad zwalczaniem epidemii. Na wyspie w porcie Marsamxett znanej jako Isolotto (która później stała się znana jako Wyspa Manoela) utworzono tymczasowy szpital izolacyjny. Wysłano tam 900 osób z podejrzeniem choroby oraz potwierdzonych przypadków, i trzymano je odseparowane od siebie. Reszta populacji została powiadomiona, aby izolować się we własnych domach, przy czym tylko jedna osoba na rodzinę mogła codziennie wychodzić na zakupy. Zalecenia te były egzekwowane surowymi karami, w tym chłostą i karą śmierci.
W Valletcie, Birgu i Isli utworzono w pobliżu morza miejsca do mycia, w których ludzie z podejrzeniem zarażenia mogli się umyć, próbując oczyścić siebie i swoje ubrania. Ściany domów z potwierdzonymi lub podejrzewanymi przypadkami choroby przemywano wodą morską i wybielano wapnem, podobne środki podjęto na cmentarzach.