Kariera Smith pracowała w takich firmach jak Apple w Tokio i General Magic w Mountain View w Kalifornii jako kierowniczka ds. projektowania technologii smartfonów. W 1995 zaangażowała się w uruchomienie Planet Out. Do firmy dołączyła w 1996 jako COO, a od 1998 była dyrektorką generalną. Rozszerzyła współprace, zbudowała nowe modele biznesowe, zwiększyła przychody i globalnych użytkowników, pozyskała finansowanie venture.
W 2003 dołączyła do Google, gdzie awansowała na stanowisko wiceprezeski ds. rozwoju nowych firm, kierując partnerstwami na wczesnym etapie, badaniami pilotażowymi i licencjonowaniem technologii w globalnych zespołach inżynieryjnych i produktowych Google. Prowadziła wiele przejęć, w tym Keyhole (Google Earth), Where2Tech (Google Maps) i Picasa. Później przejęła również stanowisko dyrektorki generalnej filantropijnego ramienia Google, Google.org. W latach 2012–2014 Smith współtworzyła i współprowadziła programy akceleracji rozwiązań Solve for X firmy Google.
W 2014 opuściła Google, by zostać trzecim CTO (chief technology officer) w USA.