Fragment zewnątrzkomórkowy łańcucha ciężkiego złożony jest z trzech domen tworzących pętle: α1, α2, α3. Domena α3 jest rozpoznawana przez koreceptor CD8 na limfocytach T cytotoksycznych i nie wykazuje ona polimorfizmu (zmienności). Z kolei domeny α1, α2 wykazują znaczny polimorfizm. To właśnie te zewnętrzne domeny są najbardziej oddalone od błony komórkowej i tworzą rowek wiążący peptyd (antygen) prezentowany limfocytom T. Rowek w MHC klasy I może wiązać krótkie peptydy składające się zwykle z 8–10 aminokwasów (dla porównania MHC klasy II mogą wiązać peptydy złożone z od kilkunastu do ponad dwudziestu aminokwasów, i peptydy te mogą tam wystawać po obu stronach rowka).
Ze zmiennością MHC wiążą się też różnice w zdolności zakotwiczenia danego peptydu w rowku. Gdyby MHC wykazywały niewielki polimorfizm, patogeny (np. wirusy) mogłyby teoretycznie wyewoluować w taki sposób, że żadne peptydy pochodzące od nich nie wiązałyby się z MHC klasy I i w związku z tym nie byłyby zwalczane przez limfocyty cytotoksyczne. Dzięki dużej zmienności istnieje natomiast bardzo duże prawdopodobieństwo, że w populacji znajdą się osobniki z MHC zdolnymi do wiązania danego antygenu, co tym samym da możliwość przeżycia przynajmniej niektórych.