Działalność lecznicza rozpoczęła się 14 lipca 1975 roku, jednak obiekt wciąż był rozbudowywany. Ze względu na problemy inwestycyjne zmieniono dotychczasowego wykonawcę, czyli specjalizujący się w budownictwie mieszkaniowym Kombinat „Warszawa–Południe”, na nowo utworzone specjalistyczne przedsiębiorstwo budowlane.
Po zmianach w systemie opieki zdrowotnej (ustawa z dnia 30 sierpnia 1991 roku) w 1993 roku jednostka została przekształcona w samodzielny publiczny ZOZ. W wyniku konsolidacji jednostek, dla których organem założycielskim był Warszawski Uniwersytet Medyczny, począwszy od 2019 roku Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny wszedł w skład UCK WUM, co wiązało się z usunięciem z nazwy dwóch pierwszych słów.
W 2014 miał 1069 łóżek, co pod tym względem czyniło go największym szpitalem w Warszawie, i zatrudniał 2786 osób. Na początku 2020 szpital dysponował 1064 łóżkami, przyjmując rocznie 55 tys. pacjentów. Posiadał 16 klinik i 6 zakładów.
Na terenie szpitala znajduje się lądowisko śmigłowcowe. W 2025 roku wpisano do rejestru zabytków trzy mozaiki znajdujące się na terenie szpitala.