Za tę pracę otrzymała szereg nagród państwowych.
W 2002 przeniosła się do Moskwy, gdzie szybko awansowała. Jeszcze jako studentka znalazła się w wąskiej grupie dziennikarzy akredytowanych przez władze, towarzyszących Władimirowi Putinowi w podróżach służbowych. Została korespondentką regionalną państwowego kanału telewizyjnego Rossija (obecna nazwa Rossija 1).
W 2004 otrzymała funkcję prowadzącej program informacyjny Wiesti (ros. Вести). Znalazła się w gronie dziennikarzy ściśle współpracujących z administracją kremlowską, uczestnicząc m.in. w przygotowaniach telemostu Linia bezpośrednia z Władimirem Putinem.
Po utworzeniu w 2005 anglojęzycznego kanału informacyjnego Russia Today, 25-letnia Margarita Simonjan objęła stanowisko redaktorki naczelnej. 31 grudnia 2013 została mianowana redaktorką naczelną nowej rządowej agencji informacyjnej Rossija Siegodnia.
Była żoną dziennikarza i producenta Andrieja Blagodyrenki, z którym ma córkę (ur. 2013). Po raz drugi wyszła za mąż za rosyjsko-ormiańskiego reżysera i producenta telewizyjnego Tigrana Kieosajana, z którym współpracuje. Mają trójkę dzieci.