Otton II w X wieku wzniósł tu fort, zachęcając tym samym do osadnictwa. Dendermonde otrzymało prawa miejskie w 1233 roku, co rozpoczęło okres szybkiego wzrostu, głównie dzięki kwitnącemu sukiennictwu. W tym samym czasie wybudowano kilka klasztorów, kaplic i kościołów oraz wzniesiono mury obronne. W połowie XIV wieku na rynku wybudowano sukiennice i beffroi. Dostatek miasta był przyczyną rywalizacji z takimi miastami jak Gandawa i czasem powodował ataki sąsiadów. W 1384 roku cały region stał się częścią Księstwa Burgundii.
od XVI wieku Wiek XVI był świadkiem upadku Dendermonde. W roku 1572 hiszpańskie wojska pod przywództwem Alexandra Farnese, księcia Parmy zajęły miasto i zniszczyły je. Dekadę później Hiszpanie zbudowali swoją własną fortecę pomiędzy rzekami Dender i Skaldą. W 1667 miasto przejęli Francuzi, ale to sprzymierzone wojska Niderlandów i Anglii dowodzone przez Johna Churchilla, księcia Marlborough, spowodowały największe zniszczenia w roku 1706. Następnie zostało ufortyfikowane przez Austriaków. Po ostatnim oblężeniu przez Ludwika XV miasto mogło odetchnąć i kilka dziesięcioleci później fortyfikacje zostały rozebrane.