W czasie obrony Warszawy we wrześniu 1939 część zabudowy ulicy (m.in. gmach Filharmonii) została spalona. W okresie okupacji niemieckiej przywrócono jej dawną polską nazwę Nowosienna i wprowadzono niemiecką Neuheustrasse. W sierpniu 1944, w czasie powstania warszawskiego, rejon ulicy Sienkiewicza był miejscem koncentracji, a następnie walk kompanii „Koszta”. Na ulicy zbudowano trzy barykady (przy pl. Napoleona, ul. Jasnej i ul. Marszałkowskiej). W 1944 Niemcy zniszczyli znajdujące przy ulicy kamienice.
W odbudowanym po wojnie gmachu Filharmonii Narodowej główne wejście przeniesiono z ul. Jasnej na stronę ul. Sienkiewicza. W latach 1950−1954 zachodnią pierzeję placu Napoleona (od 1957 plac Powstańców Warszawy) wypełnił biurowiec Centrali Handlowej Materiałów Budowlanych. Ulica została połączona z placem przez znajdujący się w jego części cokołowej prześwit.
Ważniejsze obiekty Ściana Wschodnia Filharmonia Narodowa Kamienica Maksymiliana Harczyka (ul. Jasna 8) Kamienica Maksymiliana Harczyka (ul. Jasna 10) Urząd Ochrony Konkurencji i Konsumentów